核靶向AIE光敏剂通过光动力及双酶抑制用于癌症治疗

    三苯胺结构具有双光子特性，经过功能性修饰或金属配位可实现亚细胞器或生物分子靶向，在生物医药，分子探针等领域具有广阔的应用前景。中山大学化学学院毛宗万教授课题组从多维度对三苯胺骨架进行结构单元功能化，取得系统性研究成果。例如：开发了二价铂配位的三脚架型人端粒G-四链体DNA稳定剂，实现了端粒酶的高效抑制 (Nat. Commun., 2018, 9, 1-11); 设计了对G-四链体DNA荧光寿命选择性响应的三脚架阳离子探针，通过荧光寿命成像首次实现了正常细胞和癌细胞的可视化区分 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 9806-9813); 采用线粒体膜和mtDNA双色响应的三苯胺骨架探针，通过超分辨成像技术首次追踪并定义了细胞胀亡的精细过程 (Adv. Sci. 2021, 202004566)等。

　　在此基础上，近日，毛宗万教授课题组联合新加坡国立大学刘斌教授共同开发了一种基于三苯胺结构的核靶向光敏剂（MeTPAE），MeTPAE不仅具有高效ROS产率，其优异的双光子吸收性质也为其双光子光动力治疗提供了便利。一方面，MeTPAE可以抑制核内组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性。另一方面由于其AIE特性，MeTPAE与核酸结合可以产生强荧光，以及稳定的端粒G4DNA结合力。得益于其优异的ROS生成效率，MeTPAE可以有效地破坏核酸并抑制端粒酶活性。

图注：A: MeTPAE的化学结构。B和C：MeTPAE 对核酸和组蛋白去乙酰酶（HDACs）的双重作用示意图。MeTPAE进入细胞核后，不仅可以与HDACs相互作用抑制细胞增殖，还可以通过PDT精确地破坏端粒和核酸。

　　实验发现，MeTPAE可以对DNA，尤其是端粒G4DNA表现出敏感的荧光响应。 MeTPAE不仅是一种有效的光激活端粒酶抑制剂（有效抑制率EC50为 2.41 ± 0.10 μM)；MeTPAE在光照条件下也具有有效的DNA切割活性。使用商业化检测试剂盒对分子的HDACs的抑制活性进行评价，结果发现MeTPAE具有与FDA批准的抑制剂（SAHA，romidepsin和panobinostat）相似的HDACs抑制活性，这为MeTPAE的抗肿瘤能力提供了基础。通过共聚焦成像的单/双光子通道可以同时检测到MeTPAE不断富集于细胞核，并可用于追踪细胞的有丝分裂过程。在黑暗条件下，相比于HeLa细胞，人的原代正常成纤维细胞具有更高的存活率；在光照条件下，MeTPAE可以通过光动力方式更显著地杀伤肿瘤细胞。该工作通过开发能够细胞核靶向的药物分子，并将分子单元官能化实现了单分子多途径 (肿瘤细胞端粒酶抑制，组蛋白去乙酰化抑制剂以及双光子光动力(PDT) )的癌症治疗，为恶性肿瘤的高效治疗提供了新途径。

　　相关研究成果以“A Nuclear‐Targeted AIE Photosensitizer for Enzyme Inhibition and Photosensitization in Cancer Cell Ablation”为题发表在Angewandte Chemie International Edition，并被选作Hot Paper文章。毛宗万教授和新加坡国立大学刘斌教授为共同通讯作者，化学学院的博士毕业生王康男为第一作者，中山大学化学学院为本成果的第一通讯单位。该工作得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费，生物无机与合成化学教育部重点实验室的大力支持。