Adv Drug Deliv Rev：基于纳米药物的核酸基因抑制剂在炎症性疾病中的给药策略
来源：生物谷 2021-06-08 10:14
近日，萨克雷大学研究者在Adv Drug Deliv Rev杂志上发表了题为"Nanomedicine-based delivery strategies for nucleic acid gene inhibitors in inflammatory diseases"的综述性文章。由于RNA能够调节几乎任何基因的表达，因此RNA疗法吸引了大量的研究努力。
2021年5月21日萨克雷大学的研究者在Adv Drug Deliv Rev杂志上发表了题为"Nanomedicine-based delivery strategies for nucleic acid gene inhibitors in inflammatory diseases"的综述性文章。由于RNA能够调节几乎任何基因的表达，因此RNA疗法吸引了大量的研究努力。在以核酸基因抑制剂为主的策略中，反义寡核苷酸和小干扰rna已进入临床试验阶段，其中一些已上市。这些成功是通过使用化学修饰的核酸或纳米颗粒克服稳定性和细胞传递问题而获得的。由于核酸基因抑制剂是治疗炎症性疾病的有前景的策略，本文综述了从制造问题到细胞/亚细胞传递，仍然需要克服的障碍，将其传递到炎症部位而不是肝脏。此外，在类风湿关节炎、炎症性肠和肺部疾病的应用的关键例子是作为系统性、口服和肺部核酸递送的案例研究。
图片来源：https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033819/
在过去的几十年里，基于核酸的基因抑制剂作为治疗策略受到了越来越多的关注，因为它们具有调节几乎所有与人类疾病相关的基因表达的关键能力。如今，几乎所有主要制药公司的流水线都包括一系列控制基因表达的核酸药物，如反义寡核苷酸(ASOS)、小干扰RNA(SiRNAs)、microRNAs模拟物(MiRNAs)、抗microRNAs(Antagomir)和适配子(Apts)。虽然只有Apts可以直接阻断蛋白质的功能，但所有其他类都可以在蛋白质表达之前调节翻译步骤。虽然ASO、反交配子或Apt可以起源于RNA或DNA，但所有其他的都只是RNA。临床试验中最先进的核酸是ASOS、Apts和siRNAs，市场上的大多数核酸都已被鉴定为眼部递送或肝脏疾病。
尽管取得了这些关键的临床成功，但核酸的有效输送仍然是一个重大挑战，特别是对于肝外疾病部位。虽然局部给药可以考虑用于肺部或口服给药，但在全身给药后，到达肝脏以外的组织和细胞部位仍然是一个关键问题。大量研究表明，由于大多数炎症组织的特殊生理病理和血管通透性增强，纳米颗粒的外渗和随后的细胞摄取可以优先发生在炎症部位。因此，纳米药物可以用来利用这些特性，通过被动扩散将包裹的分子定位到感兴趣的组织。
由于基于核酸的基因抑制剂在治疗炎症性疾病如类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)、脓毒症、动脉粥样硬化或呼吸道炎症等方面显示出巨大的潜力，因此必须根据炎症部位的渗出过程和免疫细胞特异性来定制递送系统。在所有利用纳米药物治疗上述炎症性疾病的研究中，大部分集中在抑制参与炎症的经典信号通路和促炎细胞因子的分泌，其中，肿瘤坏死因子-α因其在炎症过程中的核心作用而成为特别的靶点。
在介绍了基于核酸的基因抑制剂的不同类别之后，这篇综述将描述已经开发的各种化学修饰和纳米颗粒递送系统，以使高效的核酸递送成为可能。因此，将特别注意i)核酸的稳定性，ii)形成过程和iii)细胞内的转运，同时牢记炎症相关疾病的生物学特性。然后将根据上述特点讨论核酸在类风湿性关节炎、炎症性肠病和肺部疾病这三种炎症性疾病中的应用。之所以选择这三个例子，是因为它们分别提供了系统、口服和肺部给药的强有力的案例研究，并证明炎症性疾病可能是核酸基基因抑制剂肝外给药的主要领域之一。
核酸基因抑制剂的纳米药物传递策略
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34033819/
正如在这篇综述中所介绍的，已经开发了一系列广泛的递送系统，通过不同的给药途径将核酸递送到炎症组织。临床前实验中最先进的分子是ASOS和siRNA，而利用miRNA机制的分子正在兴起。适体的使用较为有限，尽管这些分子在靶向部分方面也取得了很大的成功(这里不再讨论)。由于所检查的系统种类繁多，因此很难确定哪种系统最适合每种管理方式。然而，对不同研究的分析揭示了共同的所需特性，如良好的包封率、长期稳定性和内体逃逸能力。有趣的是，由于这篇综述中描述的大多数策略都集中在针对吞噬细胞的免疫细胞上，因此在颗粒表面存在细胞特异性配体似乎并不像其他疾病那样关键。然而，大多数研究都没有提到或研究免疫细胞的细胞内特异性，以及递送系统本身的促炎作用的潜力。作者认为，这些关键方面在未来需要仔细描述，因为基于核酸的纳米药物是治疗炎症性疾病的有前途的策略。（生物谷 Bioon.com）
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