Nature：揭示与FTLD-TDP相关的淀粉样蛋白是TMEM106B而不是TDP-43

2022年4月4日讯/生物谷BIOON/---额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）是第三大最常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病和帕金森病。FTLD通常出现在45～64岁的人群中，伴有行为改变或语言能力的逐渐下降。

作为FTLD的一种亚型，伴有TDP-43阳性包涵体的FTLD（FTLD-TDP）的特点是具有某些临床症状和病理神经元包涵体，这种TDP-43阳性包含物可通过TAR DNA结合蛋白（TDP-43）免疫反应加以检测。

根据TDP-43的分布和形态，FTLD-TDP可分为5个亚型：A型FTLD-TDP、B型FTLD-TDP、C型FTLD-TDP、D型FTLD-TDP和E型FTLD-TDP，这些亚型与潜在的遗传学和临床表现部分相关。A型FTLD-TDP和B型FTLD-TDP是最常见的两种FTLD-TDP。A型FTLD-TDP的特点是主要在皮层2中存在许多神经元胞质TDP-43包涵体和较短的营养不良神经突。B型FTLD-TDP的特点是许多胞质TDP-43包涵体分布在所有皮层中，营养不良神经突很少。

TDP-43羧基端主要片段(CTF)及其裂解位点和功能结构域的示意图，以及它们最常被检测到的实验模型。图片来自Front. Neurosci., 11 April 2019， doi:10.3389/fnins.2019.00335。

C型FTLD-TDP的特点是胞质TDP-43包涵体较少，主要在皮层2中存在大量较长的营养不良神经突。D型FTLD-TDP的特点是胞质TDP-43包涵体很少，在所有皮层含有许多扁豆状的神经元核内包涵体，而且与VCP基因突变相关联。E型FTLD-TDP的特点是疾病进展快，具有广泛的TDP-43病理和独特的TDP-43羧基端片段（CTF）模式。

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校和梅奥诊所的研究人员在从代表其中四种FTLD-TDP亚型的四名患者的大脑中提取了淀粉样蛋白纤维（amyloid fibril），并通过低温电子显微镜（cryo-EM）确定其近原子分辨率的结构。相关研究结果于2022年3月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43”。

出乎意料的是，所有被研究的淀粉样蛋白纤维都是由跨膜蛋白106B（TMEM106B）的一个长135氨基酸的羧基端片段组成，其中作为一种溶酶体膜蛋白，TMEM106B以前被认为是FTLD-TDP的一个遗传风险因素。除了TMEM106B纤维之外，还存在大量的非纤维性聚集的TDP-43。

这些研究结果证实，FTLD-TDP是一种淀粉样蛋白变性疾病，并表明与FTLD-TDP相关的淀粉样蛋白是TMEM106B蛋白，而不是TDP-43。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yi Xiao Jiang et al. Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04670-9.