Nature子刊：王海/聂广军/冉海涛团队设计新型纳米结构，提高癌症免疫治疗效果

国家纳米科学中心王海、聂广军、重庆医科大学第二附属医院冉海涛等人在 Nature 子刊 Nature Nanotechnology 上发表了题为：Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade 的研究论文。

该研究成功构建了能够调控离子通道的金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构，通过调控树突状细胞内的钾离子（K⁺）和钙离子（Ca²⁺），促进先天免疫反应的激活，重塑肿瘤的免疫抑制性微环境，显著提高免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。而短期饥饿（STS）能够进一步改善该纳米结构介导的癌症免疫治疗效果。

鉴于细胞膜中的离子内流和外流受到离子通道的严格调控，研究团队提出了一种利用金属离子螯合的L-苯丙氨酸（L-Phe）纳米结构来调控树突状细胞（DC）的电生理行为以增强免疫检查点阻断（ICB）免疫治疗的策略。

如下图所示，镁离子（Mg²⁺）、亚铁离子（Fe²⁺）和锌离子（Zn²⁺）分别与L-Phe组装形成纳米球（Ph-Mg）、纳米针（Ph-Fe）和纳米片（Ph-Zn）。这些纳米结构并不稳定，会在溶酶体的酸性环境中解体。模拟显示，金属离子螯合的L-Phe二聚体是最稳定的构象，并且可以打开钾离子通道K_v1.3。

伴随着钾离子（K⁺）外流，去极化诱导的钙离子（Ca²⁺）内流入树突状细胞激活钙调蛋白（CaM）调控的NF-κB通路，促进树突状细胞成熟并触发促炎细胞因子的分泌。此外，树突状细胞对纳米结构的摄取可能诱导组织蛋白酶B的释放，其与K⁺外流一起激活炎症小体通路以促进树突状细胞成熟。值得注意的是，在短期饥饿（STS）条件下，树突状细胞的成熟会进一步得到加强。

在小鼠体内的研究表明，金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构触发树突状细胞成熟，能够提高抗PD-1抗体（aPD1）的癌症治疗效果，显著缩小肿瘤体积，再结合短期饥饿（STS），能够进一步提高癌症治疗效果。

纳米结构增强ICB治疗

总的来说，该研究证明了金属离子螯合L-苯丙氨酸纳米结构与短期饥饿（STS）协同作用，重塑乳腺癌和结直肠癌的免疫抑制微环境。这些纳米结构调节树突状细胞的电生理行为，并通过NLRP3炎性小体和钙介导的NF-κB通路激活它们。短期饥饿通过氨基酸转运体促进纳米结构的细胞摄取，并在树突状细胞成熟和肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应中发挥关键作用。这项研究证明了金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米结构在激活免疫应答中的潜在作用，以及短期饥饿（STS）在改善纳米材料介导的癌症免疫治疗中的作用。

国家纳米科学中心王海、聂广军、重庆医科大学第二附属医院冉海涛为论文共同通讯作者，国家纳米科学中心联合培养博士毕业生谭米肖和曹国梁为论文共同第一作者。