Nat Commun：揭示癌基因c-Src的自我激活机制

20 世纪 70 年代末，人们发现了 c-Src 基因与癌症之间的关系。第一个癌基因被发现。从那时起，人们发现 c-Src 在50%的结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌病例中发生过度激活，但人们尚未完全了解它的功能。

在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（Spanish National Cancer Research Center, CNIO）的研究人员发现癌基因c-Src能够通过一种以前未曾描述过的分子机制进行“自我激活”。这一发现对新药物开发具有重要意义。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function”。

近几十年来，靶向治疗得到了发展：第一批药物特异性靶向癌症的分子靶标（病因）发挥作用，从而提高了疗效，减少了副作用。其中的许多药物都能抑制一类称为酪氨酸激酶的酶的作用，从而在几种癌症的靶向治疗方面取得了重大进展。

因此，CNIO研究员Iván Plaza-Menacho及其团队的发现具有重要意义：第一种已知的酪氨酸激酶有了新的激活机制，它也是第一个癌基因。CNIO激酶、蛋白磷酸化与癌症研究小组组长 Plaza-Menacho 解释说，“我们发现了第一个被确认的癌基因 c-Src 作用机制的新模式，这对发现下一代药物具有重要意义。”

一个在最常见的肿瘤中过度激活的癌基因

激酶通过添加磷酸基团对其他蛋白进行化学修饰，这种磷酸化修饰是激活细胞增殖的化学信号。当激酶功能失常时，细胞就会不断收到增殖的命令，从而导致肿瘤的形成。

癌症与 c-Src 之间的这种关系是在 20 世纪 70 年代末从分子上发现的，尽管时间已经过去了很长时间，但人们还没有完全弄清这种关系，而且这种关系仍在研究之中。

在大约 50%的结肠肿瘤、肝脏肿瘤、肺部肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和胰腺肿瘤中，c-Src 癌基因被过度激活。这项新研究揭示了一种意想不到的新机制：c-Src 可以通过自我磷酸化自主激活自身，并引发癌症。

一种自我磷酸化的肿瘤蛋白

迄今为止，人们都已知道c-Src癌基因的功能和活性是由另一种称为CSK的蛋白激酶控制的，CSK会使c-Src中的一个关键酪氨酸磷酸化，从而抑制它的活性。

c-Src的自我磷酸化动力学。图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-41890-7。

但是，Plaza-Menacho说，这些作者如今发现，c-Src“还能通过自身磷酸化来自主调节这个关键酪氨酸的磷酸化”。

他们成功地在高分辨率下剖析了这个自动磷酸化序列以及作为激酶的活性分子与作为底物的发生磷酸化的分子的组装过程。

不同类型癌症中的治疗靶标

有一些靶向 c-Src的抑制剂具有治疗用途。例如，达沙替尼（dasatinib）已被批准用于治疗多发性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病患者。目前正在对转移性乳腺癌、结肠癌和前列腺癌患者使用靶向 c-Src的抑制剂---比如博苏替尼（bosutinib）、巴非替尼（bafetinib）或塞卡替尼（saracatinib）---和其他激酶进行临床试验。

Plaza-Menacho 说，这些作者取得的新成果“对设计和寻找新一代药物具有重要意义，这些药物能以更特异的方式阻断作为底物的 c-Src 的变构和非催化功能”。

Plaza-Menacho 说，“未来，我们希望确定 c-Src 的完整三维结构，并了解它是如何组装的，以及当它在癌症中过度磷酸化时，能够与哪些分子在细胞水平上相互作用和调节。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hipólito Nicolás Cuesta-Hernández et al. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-41890-7.

The first oncogene was found more than 40 years ago: Research discovers it has a previously unknown mechanism of action
https://medicalxpress.com/news/2023-10-oncogene-years-previously-unknown-mechanism.html