《转化精神病学》：华山医院郁金泰团队开发新的痴呆风险评估工具

痴呆症（Dementia）是老年人常见的神经退行性疾病，以获得性认知功能损害为主要表现，常导致病人日常生活能力、学习工作能力和社会交往能力明显减退，包括阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VD）、混合性痴呆、路易体痴呆、颞叶性痴呆等多种类型[1]，已经成为一个严峻的全球性难题，是全球公共卫生关注的重中之重。

目前治疗痴呆症的有效方案仍处于攻坚克难阶段[2]，而早期准确识别痴呆高风险人群对于有效实施预防措施至关重要[3]，是防治痴呆症的重要环节。 

目前常用的痴呆风险评估工具包括CAIDE（Cardiovascular Risk Factors, Aging, and Dementia）、LIBRA（Lifestyle for Brain Health）和ANU-ADRI（Australian National University AD Risk Index）等量表[4-6]，但都存在一定的缺点：CAIDE评分对部分人群的预测能力较弱；LIBRA和ANU-ADRI评分的建立基于小样本规模，对长期的风险预测能力较差等。此外，结合APOE ε4基因型、脑脊液、血液或影像生物标志物的评分系统可能更精确，却不适合大规模推广至社区和人群[7]。

因此，目前亟需临床可行的痴呆高危人群风险评估工具，通过早期识别有痴呆风险的个体来制定专属的有效预防策略。

近日，由复旦大学附属华山医院的郁金泰教授领衔的研究团队，在精神病医学领域顶级期刊Translational Psychiatry上发表重要成果[8]。他们的研究通过使用大规模人口数据评估几种常见的痴呆风险因素（体育活动、吸烟状况和血糖水平、APOE ε4），创建了改良痴呆风险评分体系，开发了一种可推广至人群的、快速识别痴呆风险和痴呆进展的风险评估工具。

接下来，我们就一起来看看这个研究是如何展开的。

本研究纳入了英国生物库（UK Biobank）数据库的239,745名参与者。研究者记录了参与人的社会人口学特征、健康习惯、健康状况、生活方式和病史等资料。全因性痴呆（ACD）和不同痴呆亚型根据医疗记录中的国际疾病分类（ICD）-9进行定义。

首先，采用逻辑回归模型计算一些便于测量的中年痴呆症风险因素与全因性痴呆风险的相关性，包括体育活动水平、吸烟状况、血糖水平、体重指数、收缩压、总胆固醇水平、抑郁状况、APOE ε4携带状态，对年龄、性别、教育程度和随访时间（至少1年）等协变量进行校正。其中总胆固醇水平、体力活动、吸烟状况、血糖水平和抑郁状态被证明可显著预测痴呆风险。

考虑到胆固醇水平与痴呆症的相关性在先前研究中存在争议[9]，多因素逻辑回归模型中未纳入这一变量。另一方面，虽然含有APOE ε4携带状态的模型预测痴呆准确性更高，但在一些无法获得基因分型数据的情况下，需使用不含APOE ε4的预测模型来预测痴呆风险。

最终，体育活动、吸烟状况、血糖状态、抑郁症状，以及年龄、教育程度、性别和随访时间纳入模型1，模型2进一步加入APOE ε4携带状态（表1）。根据痴呆风险因素和β系数得出的风险评分，建立痴呆风险的多因素逻辑回归模型。

表1 根据痴呆风险因素和由β系数得出的风险评分，建立痴呆风险的逻辑回归模型

下一步，他们利用以上2个回归模型（模型1和模型2）的风险评分构建诺莫图（Nomogram）。诺莫图可根据参与者的每个风险因素在刻度轴上给出一个具体分数，通过将每个分数相加来计算总分，即为总ACD风险评分，同时可根据总分获得相应的ACD风险预测概率（图1）。

图1 模型1（A）和模型2（B）预测痴呆风险的诺莫图

此外，研究者利用受试者工作特征曲线（ROC）确定改良痴呆风险评分的截断值，计算曲线下面积（AUC），以确定改良痴呆风险评分的预测能力。结果显示，模型1风险评分得分≥81、79和83分为预测ACD、AD和VD的最佳截断值；模型2风险评分得分≥98、100和98分为预测ACD、AD和VD的最佳截断值（图2）。

图2 ROC曲线显示痴呆风险评分在预测ACD（A）、AD（B）和VD（C）风险方面的表现

Kaplan-Meier生存曲线结果显示，与低风险得分参与者相比，高风险组的痴呆进展速度更快（Log-rank p＜0.0001），且在模型1和模型2中结果一致（图3-4）。

图3 Kaplan-Meier生存曲线显示改良痴呆风险评分预测ACD、AD和VD的能力（模型1）

HR：高风险；LR：低风险

图4 Kaplan-Meier生存曲线显示改良痴呆风险评分预测ACD、AD和VD的能力（模型2）

HR：高风险；LR：低风险

最后，Cox回归模型验证显示，改良痴呆风险评分（连续变量和分类变量）是预测ACD、AD和VD进展风险的强预后指标（p＜0.0001）。

表2 痴呆风险评分与ACD及不同痴呆亚型相关性的Cox回归分析

总的来说，经改良的痴呆风险评分能准确识别痴呆症风险增加的患者，可以用于疾病一级预防。在改良痴呆评分系统的危险因素中，如血管危险因素（体育活动、吸烟状况和血糖水平）均可防可控。因此，减少血管危险因素、改善抑郁症状可降低痴呆发病率。

但是，该研究大部分数据来自参与者自我报告的问卷调查，在回答问题时容易产生一定的偏差。其次，参与者以白种人为主，很难探讨不同种族群体之间的多样性。此外，该评分系统随访时间较短，更适合预测相对短时间内的痴呆症风险。因此，今后的研究方向应聚焦不同国家的人群前瞻性队列研究以探究和验证该改良风险评分的效度和信度。