Cell：揭示卵母细胞通过ELVA超级细胞器隔离有害的蛋白聚集物机制

卵母细胞（oocyte）是几乎所有雌性哺乳动物在出生前发育的未成熟卵细胞。后代的繁衍有赖于这种有限的细胞储备能存活多年而不受损伤。小鼠中卵母细胞的存活期可长达 18 个月，而在人类中，这种存活期可长达近半个世纪，即从出生到绝经的平均时间。卵母细胞如何实现这一长寿的非凡壮举一直是一个长期存在的问题。

在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究人员发现了一种新的机制，可以解释卵母细胞是如何在几十年的时间里保持在原始状态，而不会像其他细胞类型那样因磨损而衰竭。这一发现为探索无法解释的不孕原因开辟了一个新领域。相关研究结果于2024年2月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles”。

这些作者研究了蛋白聚集物，即折叠错误或受损蛋白的团块。如果任其发展，这些有害物质就会在细胞质中积累，并产生剧毒作用。

众所周知，蛋白聚集物会在神经元中积聚，其影响与多种神经退行性疾病有关。细胞通常会利用专门的酶来分解蛋白聚集物。当细胞发生分裂产生两个新的子细胞时，会将蛋白聚集物集中在其中的一个子细胞而不是另一个子细胞中。

但卵母细胞与其他细胞不同。卵母细胞的寿命很长，这意味着它们无法通过细胞分裂来清除有毒物质。不断分解蛋白聚集物是一种不可行的策略，因为它需要使用大量可能无法获得的能量。

卵母细胞在与精子融合后，还需要将其整个细胞质贡献给胚胎，因此它们更愿意减少代谢活动，这种策略可以避免产生损害母体 DNA和危及未来的生殖成功的副产物。这使得卵母细胞对折叠错误或受损蛋白的影响特别敏感。

然而，论文通讯作者、巴塞罗那基因组调控中心卵母细胞生物学与细胞休眠项目组负责人Elvan Böke博士解释说，“与数万篇关于神经元蛋白聚集的论文相比，哺乳动物的卵母细胞如何应对蛋白聚集基本上还没有研究，尽管卵母细胞也有同样的问题，即寿命长且不分裂。”Böke 博士补充说，“我们想探索卵母细胞如何处理这些折叠错误或受损的蛋白。”

巡逻的“清理队伍”

Böke 博士及其团队首先从成年小鼠身上收集了数千个未成熟卵母细胞、成熟卵子和早期胚胎。他们使用特殊的染料，通过一种叫做活细胞成像的技术实时观察蛋白聚集物的行为。他们还利用电子显微镜近距离观察细胞内部的纳米细节。

这些作者发现了卵母细胞中的特殊结构，并将其命名为“内溶酶体囊泡聚集体（EndoLysosomal Vesicular Assemblies, ELVA）”。每个卵母细胞中约有 50 个这样的结构，它们在细胞质中游荡，捕捉并固定蛋白聚集物，使其无害化。

细胞有许多称为细胞器的亚细胞结构，它们的功能与身体中器官的功能类似。这些作者将ELVA视为“超级细胞器（superorganelle）”，因为它是由许多不同类型的细胞成分组成的网络，作为一个整体一起发挥作用。

这项新研究揭示了卵母细胞成熟阶段的一个关键时刻，即卵母细胞转化为成熟卵子，从而为排卵和可能的受精做准备。在这一阶段，这些作者观察到ELVA向细胞表面移动，并分解蛋白聚集物，本质上是对细胞质进行深层清洁。这是首次观察到卵母细胞去除蛋白聚集物的独特策略。

Zaffagnini博士说，“卵母细胞必须在受精时将它的所有细胞质贡献给胚胎，因此它不能让垃圾堆积，否则会对其功能构成生存风险。从这个意义上说，ELVA 就像复杂的垃圾处理网络或清洁人员，在细胞质中巡逻，确保没有蛋白聚集物自由漂浮。ELVA 将这些蛋白聚集物保持在一个封闭的环境中，直到卵母细胞准备好将它们一举处理掉。这是一种有效而节能的策略。”

蛋白聚集物可能导致不孕

生育能力会随着年龄的增长而下降，而卵母细胞质量差是导致女性不孕的主要原因。全球不孕不育率也在上升，延迟生育是其中一个原因。了解卵母细胞如何保持健康，以及是什么原因导致这些策略随着年龄的增长而失效，对于了解无法解释的不孕原因和开辟新的治疗途径至关重要。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.031

这些研究结果表明，蛋白聚集物的存在可能会影响卵子和胚胎的质量。当这些作者在实验中阻止ELVA在卵母细胞成熟过程中降解蛋白聚集物的能力时，就会导致缺陷卵子的形成。当他们进行干预并“迫使”胚胎继承聚集的蛋白时，五分之三（60%）的胚胎未能完成早期发育阶段。

Böke 博士总结说，“许多研究历来只关注卵母细胞质量下降的一个小方面，即减数分裂和非整倍体。然而，最近对 1.1 万次胚胎移植的回顾表明，女性生育能力随着年龄的增长而下降在很大程度上受到其他未知因素的影响。我们的研究开辟了一个令人着迷的未来方向，即探索蛋白降解以及它们在卵母细胞中如何受到调控方面出现问题是否可能解释与年龄相关的胚胎健康下降。”

神经元是另一类长寿细胞，它们不会分裂，但也必须处理蛋白聚集物问题。这些细胞中有害物质的积累与包括阿尔茨海默病在内的多种神经退行性疾病的发生有关。神经元和其他类型的细胞中是否也存在类似ELVA的区室？这项新的研究为生殖领域以外的未来研究打开了大门。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gabriele Zaffagnini et al. Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.01.031.

Oocytes outsmart toxic proteins to preserve long-term female fertility
https://phys.org/news/2024-02-oocytes-outsmart-toxic-proteins-term.html