Cell：揭示多种神经退行性疾病都存在TMEM106B原纤维

2022年3月8日讯/生物谷BIOON/---对患有阿尔茨海默病的大脑进行深入的细胞观察，你会发现微小的蛋白团块看起来很可疑。自从20世纪80年代神经科学家开始识别这些蛋白缠结物以来，科学家们已发现其他大脑疾病也有自己的蛋白缠结特征。

哥伦比亚大学欧文医学中心生物化学与分子生物物理学助理教授Anthony Fitzpatrick博士说，“这些疾病中的每一种都有独特的与它相关的蛋白缠结物或者说原纤维（fibril）。这些与疾病相关的蛋白有它们自己的形状和行为。”

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学、科罗拉多大学博尔德分校和加拿大英属哥伦比亚大学等研究机构的研究人员揭示了患病大脑中的一种新的原纤维，即一种由通常忙于清洁细胞的蛋白形成的原纤维。相关研究结果于2022年3月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases”。

论文共同第一作者、Fitzpatrick实验室本科生Andrew Chang说，“我们有一个令人惊讶和激动的结果，我们希望它能对治疗神经退行性疾病产生一些影响。长期以来，药物研究人员一直在追求将形成缠结物的蛋白质为新药物的靶标，但这种追求到目前为止在很大程度上带来了令人失望的结果。”

与原纤维有关的疾病，有些是常见的，有些是罕见的，共同影响着全世界数百万人。随着人口的增长和人们寿命的延长，这些疾病的发病率预计会增加。对Fitzpatrick博士来说，弄清这些神经退行性疾病的情况有其个人的一面：他的一位叔叔死于其中的一种疾病---进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.026。

论文共同第一作者、Fitzpatrick实验室前成员Xinyu Xiang说，“我们发现一种叫做TMEM106B的蛋白可以形成原纤维，这种行为以前并不为人所知。这种蛋白是溶酶体和核内体的核心成分，其中这两种细胞器是清理我们细胞中随着年龄增长而堆积的垃圾的细胞器。”

通常情况下，TMEM106B分子横跨在这些处理废弃物的细胞器膜上。在实验室侦查的一项壮举中，Fitzpatrick及其研究团队发现TMEM106B分子可以分裂成两个片段。这两种细胞器中的TMEM106B片段然后可以自我组装成这些作者猜测的原纤维。

为了做出这一发现，这些作者首先从11名死于三种与错误折叠的蛋白有关的神经退行性疾病--- PSP、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）和额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）---的患者捐赠的脑组织中提取蛋白。FTLD是60岁以下人群中最普遍的痴呆形式。

论文共同第一作者Marija Simjanoska说，“让人激动的是，我们能做这项研究的唯一途径是那些慷慨捐赠大脑的人。”

利用世界一流的低温电镜（cryo-EM），这些作者从许多不同的角度拍摄了单个蛋白分子的快照。根据这些照片，他们构建了这种蛋白在原子分辨率下的三维模型。这些模型反过来又帮助他们通过对这种蛋白的确切氨基酸序列进行有根据的猜测来识别TMEM106B。就像字母串成具有特定含义的单词一样，不同的氨基酸分子组成了蛋白，每个蛋白都有自己的形状和功能。

这些作者完全预计，一种早已为人所知的形成原纤维的蛋白，如阿尔茨海默病中的tau蛋白，最终会与低温电镜数据中的模型相匹配。相反，配对练习需要在一个巨大的蛋白序列数据库中进行搜索，结果令人瞩目。

这些作者发现这种神秘的蛋白与TMEM106B的一个135个氨基酸的片段相匹配。这是一个令人兴奋的启示，因为这种蛋白在十多年前广泛寻找可能与FTLD相关的基因时被发现。

到目前为止，手中的这些数据只显示TMEM106B原纤维存在于患病的脑组织中，而不是这些原纤维导致这些疾病。然而，Fitzpatrick博士指出，TMEM106B原纤维在不同脑部疾病的组织中的普遍存在，再加上该蛋白在溶酶体和核内体中的正常位置，表明它可能具有致病作用。

在这篇论文中，这些作者推测TMEM106B原纤维的形成破坏了溶酶体的功能，这反过来又促进了其他已知的形成原纤维的蛋白形成原纤维。这些功能故障可能会杀死脑细胞，导致痴呆、运动问题、语言病症以及阿尔茨海默病、PSP、FTLD和其他具有明显蛋白缠结物的脑部疾病的其他症状。

Fitzpatrick博士说，“我们如今有一个有希望的新线索。它可能指向一条连接一系列神经退行性疾病的共同线索，并可能为新的干预措施开辟道路。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrew Chang et al. Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.026.