Molecular Therapy: 体内碱基编辑方法治疗消失的白质或其他脑白质营养不良的潜力

来源：生物谷原创 2024-03-23 16:56

该研究揭示了致病Eif2b5变异体的体内碱基编辑改善小鼠消失的白质表型。

蛋白质消失性疾病是一种致死性神经退行性疾病，具有独特的分子、病理和临床特征。VWM多见于儿童，但也可能出现在较早或较晚的年龄，发病年龄与临床严重程度呈负相关。这种疾病以慢性运动衰退(主要是进行性共济失调)、不太严重的认知衰退和应激导致的迅速神经恶化为主要症状。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2024.03.009

近日，来自苏黎世大学的研究者们在Molecular Therapy杂志上发表了题为“In vivo base editing of a pathogenic Eif2b5 variant improves vanishing white matter phenotypes in mice”的文章，该研究揭示了致病Eif2b5变异体的体内碱基编辑改善小鼠消失的白质表型。

消失性白质(VWM)是一种由真核细胞翻译起始因子2B亚单位隐性突变引起的致死性脑白质营养不良。目前，还没有有效的治疗VWM的方法。在本研究中，研究者评估了腺嘌呤碱基编辑在小鼠模型中纠正人类致病VWM变体的潜力。

使用腺相关病毒载体，研究者将内含子分裂的腺嘌呤碱基编辑程序送入新生的VWM小鼠的脑室，导致皮质中Eif2b5R191H变异的校正比例为45.9%±5.9%。治疗略微增加了成熟星形胶质细胞的数量，并部分恢复了雌性VWM动物的综合应激反应(ISR)。

这导致了女性体重和握力的显著改善，然而，运动障碍并没有得到挽救。进一步的分子分析表明，更精确的编辑(即较低的旁观者编辑率)以及更有效地将基本编辑传递到脑深部区域和少突胶质细胞将是更广泛的表型拯救所必需的。本研究强调了当前体内碱基编辑方法治疗VWM或其他脑白质营养不良的潜力，但也确定了其局限性。