Int J Biol Macromol：肿瘤外泌体携miR206双调免疫与肠道菌群，为结直肠癌治疗带来新曙光

结直肠癌作为全球第二大致命性消化道恶性肿瘤，其治疗一直是公共卫生领域的重大挑战。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法虽取得显著进展，但结直肠癌患者的应答率仅为20%-30%，临床疗效受限。

近期，发表于Int J Biol Macromol的一项研究Tumor-derived exosome-based microRNA-206 delivery system as dual modulators of the immune microenvironment and gut microbiota for colorectal cancer therapy为突破这一困境提供了新思路——通过肿瘤来源外泌体构建的miRNA-206递送系统，实现对免疫微环境和肠道菌群的双重调控，为结直肠癌治疗开辟了新路径。

该研究聚焦于miRNA-206（miR206）的抗肿瘤潜力。此前研究已证实，这种小分子非编码RNA可通过靶向T细胞免疫受体（TIGIT）抑制肿瘤生长，但其对免疫微环境的调控机制及对肠道菌群的影响尚未明确。为此，研究团队构建了一种工程化外泌体递送系统（LV-miR206-HT29-EXO），利用过表达miR206的结直肠癌细胞（HT29）分泌的外泌体，实现miR206向肿瘤部位的高效递送。

图 1：LV-miR206-HT29-EXO的制备与鉴定

体外实验结果显示，该系统能显著抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡。在结直肠癌细胞系（HT29和SW620）中，经LV-miR206-HT29-EXO处理后，细胞存活率随浓度和时间依赖性下降，40μg/mL浓度下的杀伤效果尤为显著；凋亡率分别达到46.3%和53.3%，是对照组的3.6倍和4.7倍；划痕实验和Transwell实验进一步证实，其能有效降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。

图 2：LV-miR206-HT29-EXO的体外抗肿瘤效果

在动物模型中，该递送系统的抗肿瘤效果得到进一步验证。在AOM/DSS诱导的原位结直肠癌小鼠模型中，LV-miR206-HT29-EXO处理使肿瘤体积较模型组缩小7倍，较空载体外泌体组缩小1.5倍，且结肠长度明显恢复，70%的小鼠存活至实验终点，远高于模型组的30%。组织学检查显示，治疗组小鼠肠道结构完整，腺体排列整齐，无明显毒性反应。在HT29细胞异种移植模型中，该系统同样显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积曲线下面积（AUC）较对照组大幅降低，且未影响小鼠体重，证实其生物安全性。机制研究发现，LV-miR206-HT29-EXO可通过下调PI3K/AKT/mTOR信号通路关键蛋白表达，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。

图 3：LV-miR206-HT29-EXO的体内抗肿瘤效果

更重要的是，该系统展现出对免疫微环境的重塑作用。流式细胞术分析显示，治疗后小鼠脾脏中细胞毒性T细胞（CD8⁺T）分泌的颗粒酶B显著增加，辅助性T细胞（Th1）比例上升，而具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）数量减少2.9倍，其分泌的IL-10水平下降2.3倍。同时，包括CD8⁺T细胞、Th1细胞、Tregs等在内的免疫细胞表面TIGIT表达均显著降低，表明该系统可通过抑制免疫检查点分子激活抗肿瘤免疫应答。

图 4：LV-miR206-HT29-EXO重塑免疫微环境并激活抗肿瘤免疫应答

此外，研究首次揭示该递送系统对肠道菌群的调控作用。16S rRNA测序显示，结直肠癌模型小鼠肠道菌群多样性显著降低，拟杆菌门（Bacteroidota）和变形菌门（Proteobacteria）丰度异常升高，而LV-miR206-HT29-EXO处理可逆转这一趋势，使odoribacter和Turicibacter等有益菌丰度增加。相关性分析表明，拟杆菌（Bacteroides）丰度与Tregs呈正相关（r=0.61），与CD8⁺T细胞呈负相关（r=-0.42），而Turicibacter与Th1细胞正相关（r=0.7），与Tregs负相关（r=-0.7），提示肠道菌群结构的改善可能通过调节免疫细胞平衡增强抗肿瘤效果。

图 5：LV-miR206-HT29-EXO通过调节肠道菌群平衡影响免疫微环境

这项研究通过创新的外泌体递送系统，将miR206的靶向递送与肿瘤微环境调控相结合，不仅证实了miR206/TIGIT轴在结直肠癌治疗中的关键作用，更揭示了免疫微环境与肠道菌群之间的协同调控机制。该系统兼具肿瘤靶向性强、生物相容性高、双重调控效应等优势，为突破免疫疗法瓶颈提供了新策略，有望成为结直肠癌临床治疗的潜在新选择，推动个性化免疫治疗的发展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tian J, Liu M, Yang X, et al. Tumor-derived exosome-based microRNA-206 delivery system as dual modulators of the immune microenvironment and gut microbiota for colorectal cancer therapy. Int J Biol Macromol. Published online August 5, 2025. doi:10.1016/j.ijbiomac.2025.146489