Theranostics：AURKAD132是化疗的潜在关键靶点

癌症是对人类健康的主要威胁，也是全世界死亡的主要原因之一。固有的或获得性的细胞凋亡抵抗是人类癌症的标志之一。极光激酶A (AURKA)是一种有效的致癌基因，也是癌症治疗的一个有吸引力的靶点。在哺乳动物中，AURK激酶家族包括AURKA、AURKB和AURKC。AURKA和AURKB在有丝分裂细胞的分裂调控中发挥重要作用，AURKC在减数分裂中具有独特的生理作用。

AURKA在多种人类癌症中异常表达，其异常表达与不良预后相关。AURKA过表达或异常激活可导致有丝分裂过程中染色体不稳定，导致细胞周期调节异常、肿瘤发生和耐药。AURKA在调节肿瘤细胞死亡中发挥重要作用，是很有前景的治疗靶点。例如，AURKA基因的敲低会使人类结直肠癌对辐射敏感。在非小细胞肺癌中，抑制AURKA可触发自噬细胞死亡并增强放射敏感性。

沉默AURKA可下调src介导的ERK和mTOR通路，从而增加乳腺癌细胞对紫杉醇(紫杉醇)的敏感性。AURKA抑制与紫杉醇治疗协同增加头颈部鳞状细胞癌细胞凋亡。此外，化疗药物如JQ1、喜树碱、5-氟尿嘧啶分别可直接或间接降低肝癌、宫颈癌和乳腺癌细胞系中AURKA的表达，这些发现都集中在降低AURKA的表达作为癌症治疗的一个有希望的靶点。因此，了解AURKA的作用机制对于提高抗肿瘤治疗的疗效和克服耐药性至关重要。

病毒感染可诱导外源性细胞凋亡通路，在宿主抗病毒反应和病毒肿瘤发生中起重要作用。此外，宿主细胞通过凋亡消除病毒感染的细胞，中止病毒感染。然而，一些病毒通过细胞凋亡释放和传播子代病毒。卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)，也被称为人类疱疹病毒8，它与几种人类恶性肿瘤有关，包括KS和原发性积液性淋巴瘤。

KSHV编码的潜伏期相关核抗原(LANA)在KSHV潜伏期期间表达，在病毒DNA复制中起关键作用，确保复制的基因组正确分离到子细胞中。研究者之前证明LANA蛋白通过靶向启动子内的Sp1顺式元件上调AURKA mRNA水平，导致p53磷酸化和泛素化，研究者还发现LANA以丝氨酸蛋白酶依赖的方式诱导AURKB在Asp76上的裂解，从而促进细胞分离和肿瘤发生。然而，AURKA的裂解及其相关的分子机制尚不清楚。

图片来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994036/

近日，来自上海市传染病与生物安全研究所的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Caspase-mediated AURKA cleavage at Asp¹³² is essential for paclitaxel to elicit cell apoptosis”的文章，该研究揭示了caspase介导的AURKA^D132蛋白水解是紫杉醇诱导细胞凋亡的必要条件，并表明AURKA^D132是化疗的潜在关键靶点。

极光激酶A是一种强效癌基因，在肿瘤发生过程中经常异常表达，并与各种恶性肿瘤的化疗耐药有关。然而，AURKA在化疗耐药中的作用在很大程度上仍然难以捉摸。在几种癌细胞或caspase缺陷细胞系模型中，研究者通过免疫印迹法评估AURKA在病毒感染或细胞凋亡刺激下的裂解情况，通过活细胞成像和免疫荧光染色实验探讨AURKA切割Asp¹³²对有丝分裂的影响，采用TUNEL和免疫组化方法，在小鼠肿瘤移植模型和患者组织中研究化疗药物紫杉醇诱导的AURKA中Asp¹³² -裂解的作用。

在线数据库分析预测的AURKA裂解位点示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994036/

研究结果表明：AURKA在Asp¹³²位点的蛋白水解裂解通常发生在几种癌细胞类型中，与病毒感染或细胞凋亡刺激无关。在机制上，caspase 3/7/8在Asp¹³²处切割AURKA，而Asp¹³²切割形式的AURKA通过破坏有丝分裂中期中心体的形成和双极纺锤体的组装来促进细胞凋亡。AURKA^D132A突变阻断了cleaved caspase 3和EGR1的表达，导致紫杉醇对体外和体内肿瘤细胞集落形成和恶性生长的治疗作用降低，并应用于小鼠异种移植模型和癌症患者。

Asp¹³²裂解形式的AURKA破坏中心体形成和纺锤体组装

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994036/   

综上所述，紫杉醇可诱导AURKA蛋白的Asp¹³² -裂解以caspase 3/7/8依赖的方式在多种人类癌细胞中发生，Asp¹³²-裂解产物在有丝分裂过程中引起中心体和纺锤体组装缺陷，诱导细胞凋亡。AURKA切割位点的突变在体外和体内抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡，为化疗药物疗效提供了潜在的生物标志物。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaoting Chen et al. Caspase-mediated AURKA cleavage at Asp132 is essential for paclitaxel to elicit cell apoptosis. Theranostics. 2024 Jun 17;14(10):3909-3926. doi: 10.7150/thno.97842.