癌细胞也会“偷袭战术”！Nature：癌细胞将自身有缺陷的线粒体DNA转移到T细胞中实现免疫逃避

在一个新的研究中，来自日本千叶癌症中心研究所的研究人员发现了一种令人惊讶的癌症逃避免疫系统的方式。它不仅仅是攻击免疫细胞，而是将自身有缺陷的线粒体DNA（mtDNA, mitochondrial DNA）转移到旨在攻击它的T细胞中。

相关研究结果于2025年1月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment”。

癌细胞的“偷袭战术”

这种偷偷摸摸的举动削弱了免疫细胞，使它们在阻止肿瘤方面的效果降低。这些发现可能有助于解释为什么一些癌症治疗，如免疫疗法，对某些患者有效，但对其他患者无效。

在这项研究中，研究人员深入探讨了癌细胞如何与肿瘤浸润淋巴细胞（一种对抗肿瘤的T细胞）相互作用。他们对黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的临床样本进行了mtDNA突变分析，并使用线粒体特异性荧光报告物以及多种体外和体内模型来研究线粒体转移现象。此外，他们还评估了肿瘤浸润淋巴细胞的功能、代谢特征及其对免疫检查点抑制剂的反应。

黑色素瘤和肺部样本分析表明，线粒体作为细胞的能量引擎，可以从癌细胞跳到T细胞。这些转移的线粒体在其DNA中携带功能错误，干扰了T细胞的能量产生和功能过程。线粒体对包括T细胞在内的细胞提供能量至关重要，而且T细胞在很大程度上依赖于能量产生来对抗癌症。

但是当癌细胞将有缺陷的线粒体转移到T细胞时，这些有缺陷的线粒体会失去发挥正常功能的能力，从而抑制T细胞的能量，导致它们功能衰竭。研究人员通过两种主要方式观察到了线粒体转移：隧道纳米管（tunneling nanotube） 和 细胞外囊泡（extracellular vesicle）。

隧道纳米管向外延伸并进入T细胞，在细胞之间形成直接输送线粒体的微小通道。细胞外囊泡形为癌细胞释放的气泡，包裹着mtDNA和其他分子。一旦这些受损的线粒体进入T细胞，它们会通过一种通常反向运作的机制取代健康的线粒体。

来自癌细胞的发生mtDNA突变的线粒体转移到肿瘤浸润淋巴细胞中

阻止癌细胞的“偷袭”

这项研究发现，癌细胞通过附着防止T细胞将受损的线粒体分解的分子来保护转移的线粒体。免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症的治疗，但并不是每个人都对这些药物反应良好。这项研究表明，肿瘤中线粒体突变较多的患者不太可能从免疫检查点抑制剂中受益，这可能是因为这种受损的线粒体转移已经破坏了他们体内的T细胞。

为了验证这一假设，研究人员使用了一种名为GW4869的化合物，该化合物可以阻止癌细胞释放细胞外囊泡，特别是那些小型的细胞外囊泡样外泌体。在他们的模型中应用这种抑制剂后，从癌细胞到T细胞的线粒体转移显著减少。这种干预不仅帮助防止T细胞摄取受损的线粒体，减少了其功能障碍，还使得T细胞显示出能量产生的改善、衰竭标志物的减少，以及更好地发挥免疫功能的能力。

未来展望

这种阻断策略恢复了免疫检查点抑制剂的有效性，特别是在线粒体转移水平较高的肿瘤中。这些发现表明，靶向细胞外囊泡可能是对抗癌症免疫逃避策略的一种很有前途的方法。

总之，这项研究揭示了癌细胞如何利用有缺陷的线粒体DNA来削弱免疫细胞的功能，为未来的癌症治疗提供了新的思路。通过开发能够阻止这种“偷袭”的治疗方法，科学家们有望提高现有免疫疗法的效果，造福更多患者。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hideki Ikeda et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08439-0.