Nature：颠覆半个世纪的观点，张建之团队发现即使不改变蛋白质序列的同义突变也通常有害

遗传密码在上世纪六十年代被破解后，科学家们发现，遗传密码具有简并性，也就是大多数氨基酸对应的密码子不止一个，例如 GCU、GCC、GCA、GCG 均编码丙氨酸，因此，DNA 的点突变并不一定会改变蛋白质序列，这种突变被称为同义突变（Synonymous mutations）。据估计，蛋白质编码区有四分之一至三分之一的 DNA 点突变是不会改变蛋白质序列的。

因为同义突变不改变蛋白质序列，所以大家普遍认为它不会改变生物的适应度（即生存和生殖能力），也不受自然选择的影响 （即中性的）。基于此项推定， 同义突变被广泛用来研究突变率、突变模式、有效群体大小等， 并被与非同义突变相比较来研究 DNA 水平的自然选择。

几十年来，人们对同义突变的认识逐渐深入，发现同义突变会影响除了蛋白质序列外的很多生物学过程，比如转录因子的识别，mRNA 的剪接、折叠和降解，以及蛋白质翻译的起始、效率和准确性等。但是生物学家们仍普遍认为同义突变即便不是完全中性的也是近似中性的。

2022年6月8日，美国密歇根大学张建之教授团队（博士研究生沈戌康为第一作者）在 Nature 期刊发表题为：Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral（酵母有代表性的基因中的同义突变大多显示强烈非中性）的研究论文。

该研究表明，多数同义突变对生物有很大的害处，从而推翻了同义突变是中性或近中性的这一长达半个多世纪的推定。

在这项最新研究中，张建之团队改造了酿酒酵母基因组中有代表性的21个基因，制造了8341个突变体，其中每个突变体相较于野生型酵母只有一个碱基的改变。然后他们测量了这些突变体相对于野生型的适应度。出乎意料的是，至少75%的同义突变显著损害适应度，且损害幅度超过0.1%，是自然选择在酵母中所能感知的最小适应度变化的一万倍 。也就是说，大多数同义突变是强烈非中性的并有大害。他们发现有大益的同义突变只占同义突变的1%左右。更令人吃惊的是，同义突变体和非同义突变体的适应度分布很相似（图a）。作者们在四种不同的环境中测量了突变体的适应度，发现上述结果并不局限于特定环境。

同义突变是如何影响适应度的呢？之前有研究发现，一个基因的同义突变能通过影响这个基因的 mRNA 的降解速度影响 mRNA 在细胞中的浓度。研究团队测量了他们制造的每个突变体中突变基因的 mRNA 浓度，发现同义和非同义突变都常常会改变基因的 mRNA 浓度，改变的幅度有时超过50% （图b）。

进一步的分析发现突变基因的 mRNA 浓度下降得越多，突变体的适应度就越低（图c）。但突变基因的 mRNA 浓度上升对突变体的适应度影响不大。看来, 改变基因的 mRNA 浓度是同义突变影响适应度的一个机制。

以往的研究发现，在基因演化过程中，非同义突变固定的概率远小于同义突变固定的概率，这似乎与同义突变和非同义突变有相似的适应度分布这一发现相矛盾。一个可能的解释是，由于有害突变只有在近中性区 （比如适应度从0.9999999 到1的区间）才有可能固定，如果在近中性区非同义突变远少于同义突变，非同义突变的固定概率就会远小于同义突变的固定概率。但因为实验测量适应度的精度远远不够，这一解释很难用实验验证 。另外一个可能的解释是：因为非同义突变除了能改变基因表达量等同义突变也能改变的特性外，还能改变蛋白质序列，所以非同义突变导致的适应度改变在不同环境中有较大差异。

在自然界这个瞬息万变的环境中，非同义突变更可能在某一些环境中达到低于近中性区的适应度，从而被自然选择所淘汰。研究团队用计算机模拟并用四个不同环境中测得的突变体的适应度数据证实了上述可能。

虽然这一研究是在单细胞真核生物酵母中进行的，研究团队相信这一发现会有普遍性。在多细胞生物中验证这一发现虽然不容易但很重要。过去几十年间很多生物学结论是建立在同义突变为中性或近中性的前提上。如果大多数同义突变有大害的发现普遍成立，很多结论将需要被重新审视。比如，用同义突变估算种群的有效大小就可能造成低估，从而影响野生生物保护。在人类健康领域，同义突变几乎从不被重视，但是近来已有学者发现了它致病的例子。这些例子也许只是冰山一角。同义突变和非同义突变相似的适应度分布暗示同义突变对疾病的影响可能接近非同义突变。