《自然·代谢》：复旦中山医院/西北工业大学团队揭示，老牌降糖药阿卡波糖能借助肠道微生物，增援免疫治疗！

近日，复旦大学附属中山医院王志明、王妍、张世龙等人与西北工业大学医学研究院贾庆安等国内研究者合作，在Nature Metabolism期刊发表了最新研究成果，揭示老牌降糖药阿卡波糖可使特定肠道微生物代谢色氨酸、产生代谢物吲哚乙酸的能力增强，进而上调趋化因子CXCL10-CXCR3通路，改善CD8⁺T细胞向肿瘤部位的募集，从而增敏免疫治疗[1]。

论文首页截图

阿卡波糖能调节肠道菌群其实并不算意外，毕竟它的降糖作用机制是抑制肠道对碳水化合物的吸收，同为肠道居民的肠道微生物必然会受影响[2]，但再叠加肿瘤乃至免疫治疗时的情况还是个未知数，所以研究者们一上来就先用不同剂量的阿卡波糖处理荷瘤小鼠，评估肠道微生物的变化，有意思的是，只有中间剂量（500mg/kg）阿卡波糖处理会导致显著改变。

研究者们就选用中间剂量阿卡波糖，用于后续实验的处理和分析，发现既往研究报告的、与免疫治疗效果有关的双歧杆菌、乳杆菌等菌群，都在阿卡波糖处理后明显增多，而且虽然阿卡波糖单独使用没什么抑癌效应，但联合PD-1抑制剂就有显著疗效了，且联合治疗后的小鼠肠道微生物也向着“更健康”的方向改变，不过真正的功臣和关键起效机制是什么呢？

阿卡波糖联合PD-1抑制剂治疗，会显著改变肠道微生物构成

基因集富集分析首先提示，阿卡波糖联合PD-1抑制剂治疗处理后，肿瘤内与淋巴细胞激活、T细胞迁移有关的基因表达显著上调，符合免疫应答更好的状态，同时阿卡波糖增敏免疫治疗的功效也是CD8⁺T细胞依赖性的；而联合肠道微生物变化进行分析时，研究者们明确了CXCL10等关键趋化因子的表达水平，与部分肠道微生物的存在直接相关。

结合这些发现，研究者们推测阿卡波糖可能是借助调节肠道微生物，使CXCL10等关键趋化因子上调，介导更多的CD8⁺T细胞浸润到肿瘤部位，并借助TCGA数据库资料和实验确认，起关键作用的就是CXCL10与其相应配体CXCR3，将它们阻断就会使阿卡波糖的作用消失。那肠道微生物那边的帮手是谁呢？得从微生物的代谢产物入手分析了。

分析显示，在阿卡波糖处理导致的代谢产物广泛改变中，色氨酸代谢与阿卡波糖联合PD-1抑制剂治疗后的应答关系最密切，而色氨酸代谢产物中，又数吲哚乙酸（IAA）与CXCL10等趋化因子水平变化的相关性最明显；验证性实验结论也显示，单独用IAA处理就能起到与阿卡波糖相似的增敏免疫治疗效应，不过研究者们没能直接明确IAA的最主要来源，但研究也显示婴儿双歧杆菌（B. infantis）是参与影响阿卡波糖增敏免疫治疗的关键微生物。

吲哚乙酸对阿卡波糖介导的增敏免疫治疗不可或缺

相比粪菌移植等调控肠道微生物助力免疫治疗的方法，口服阿卡波糖实在是简单又好接受太多啦，不过研究者们也指出，阿卡波糖的影响可能还很大程度上受到基线时微生物构成、肿瘤类别乃至物种区隔的影响，所以还得用后续研究来进一步验证它实际的临床价值，各位可别看完文章就急着去用它，再怎么说也得问问内分泌科哦。

参考文献：

[1]Zhang S L, Wang X, Cai Q Q, et al. Acarbose enhances the efficacy of immunotherapy against solid tumours by modulating the gut microbiota[J]. Nature Metabolism, 2024. 

[2]Tan K, Tesar C, Wilton R, et al. Interaction of antidiabetic α‐glucosidase inhibitors and gut bacteria α‐glucosidase[J]. Protein Science, 2018, 27(8): 1498-1508.