Nature Genetics：非随机婚配如何“重塑”人类基因组？重磅研究揭示跨染色体遗传新机制

解锁遗传的“神秘搭档”：什么是配子相不平衡（GPD）？

要理解GPD，我们首先要从基因的“独立宣言”说起。在经典的孟德尔遗传学中，非同源染色体上的基因是独立遗传的，这意味着它们在后代中的组合是随机的。然而，生命远比我们想象的复杂。配子相不平衡（GPD）正是这种“独立宣言”的一个“例外”——它指的是在不同染色体上，或者同一染色体上距离较远的、没有物理连锁关系的基因位点之间，等位基因的非随机关联。

想象一下，你有一个决定身高的基因A和一个决定智力的基因B，如果它们位于不同的染色体上，那么从理论上讲，你从父母那里继承到的A等位基因和B等位基因应该是独立组合的。但GPD告诉我们，事实并非总是如此。它们可能倾向于以某种特定的组合方式遗传，比如，高个子倾向于拥有更高的智力，那么决定高个子的基因位点和决定高智力的基因位点之间，就可能出现GPD。

那么，是什么力量导致了这种“跨越山海”的基因关联呢？主要有两个“幕后推手”：

选型交配（Assortative Mating, AM）： 这是最主要的驱动力。选型交配是指个体在选择配偶时，倾向于选择那些在某种性状上与自己相似的人。比如，“高个子找高个子，聪明人找聪明人”。这种“门当户对”不仅发生在社会层面，也深刻影响着基因的传递。当夫妻双方在某个性状上高度相似时，他们携带的与该性状相关的基因位点，无论是否紧密连锁，都可能在后代中形成非随机的组合。经过多代选型交配，这些原本独立的基因位点就会在人群中形成GPD。简单来说，如果高个子倾向于找高个子，那么随着时间的推移，决定身高的众多基因位点（即使它们分散在不同染色体上）就会倾向于在人群中“抱团”，形成一种定向的遗传关联。

群体分层（Population Stratification, PS）： 想象一下，一个大群体由几个小群体组成，而这些小群体在基因上存在差异（比如，不同祖先来源的群体）。如果这些小群体之间在某个性状的平均值上也有差异，那么在整个大群体中进行遗传分析时，就可能观察到GPD。这并不是因为基因之间真的有功能上的关联，而是因为不同群体的基因频率和性状分布不同，从而引入了一种“统计学上”的非随机关联。

了解了GPD的本质和驱动因素，我们就能更好地理解为什么这项新研究如此重要。因为它不仅仅是量化了遗传力，更是在探究一种我们此前未曾充分捕捉到的基因组“协同效应”。

探秘“幕后英雄”：DGREML方法闪亮登场

传统的基因组限制性最大似然法（GREML）在估算h²_SNP时，通常假设个体基因组中SNP位点的影响是随机的，且彼此独立，或者说它们符合“随机婚配”的假设。然而，正如我们前文提到的，选型交配（AM）的存在打破了这一假设，导致传统的GREML估算结果可能出现偏差。想象一下，如果一对夫妇都非常聪明，那么他们不仅会传递与智力相关的基因，而且这些基因可能在他们的后代中以一种非随机的方式组合，从而导致智力相关的SNP位点之间出现GPD。传统的GREML方法未能充分考虑到这种由AM引起的SNP效应与基因型之间的非独立性，因此可能高估了实际的遗传力。

为了解决这一难题，这项研究引入了一种创新的方法——不平衡基因组限制性最大似然法（Disequilibrium Genome-based Restricted Maximum Likelihood, DGREML）。 DGREML的核心在于，它不再简单地假设SNP效应是随机且独立的，而是通过一种巧妙的模型设计，来捕捉SNP效应与基因型之间的非独立性，这种非独立性正是GPD的体现。

DGREML模型的巧妙之处在于，它将SNP对性状的遗传贡献分解为两个关键组成部分：

随机婚配遗传方差（σ²_g）： 这部分代表了在随机婚配人群中，由SNP解释的遗传方差。它是我们传统意义上理解的“基因组加性遗传力”的核心。

不平衡遗传方差（δ）： 这正是DGREML的创新之处！它量化了由GPD引起的额外遗传贡献，可以理解为“定向协方差”的贡献。如果δ显著不为零，就意味着存在由AM或群体分层（PS）引起的，跨基因组的等位基因定向关联效应。

DGREML的强大之处体现在：

更准确地量化遗传力： 它能够更全面地评估SNP对性状的遗传贡献，区分开随机婚配下的遗传力和GPD带来的额外贡献。

无需配偶信息，检测选型交配： 传统上，研究选型交配通常需要大量的配偶数据。但DGREML的独特优势在于，它可以在缺乏配偶信息的情况下，仅通过个体基因组数据来检测并量化AM的存在及其强度。这是因为它直接捕捉了AM在基因组上留下的“印记”——GPD。

有效处理群体分层： DGREML还能够通过将遗传主成分（principal components, PCs）作为固定效应纳入模型，有效地调整和去除群体分层对遗传力估算造成的混淆效应。这意味着它能更精准地揭示GPD的真实贡献，而不是简单地将其归因于群体结构。

简而言之，DGREML就像一个更高级的“基因侦探”，它不仅能看到基因的“表面价值”，还能深入挖掘那些由人类社会行为（如选型交配）或历史因素（如群体迁移）在基因组中留下的“隐形线索”，从而为我们呈现一幅更加完整和细致的遗传图景。

模拟世界的“大演练”：DGREML的实战能力

在将DGREML应用于真实世界的人类数据之前，研究团队首先通过大规模的模拟实验，对DGREML的性能和稳健性进行了全面评估。这就像是新式武器在投入战场前，必须在模拟训练场上进行严苛的考验，以确保其可靠性和准确性。

情景一：选型交配（AM）下的模拟

研究人员模拟了一个经历十代选型交配的群体，其中性状由10,000个独立致病SNP控制，预期平衡遗传力（h²_eq）分别为0.25或0.5。他们改变了配偶表型相关性（r）从0到0.6，以模拟不同强度的AM。

传统方法的“失误”： 模拟结果显示，在选型交配存在的情况下，传统的GREML方法会系统性地高估SNP遗传力（σ²_g）。例如，当平衡遗传力为0.25且配偶相关性为0.4时，GREML估算的遗传力会偏高；当配偶相关性为0.6时，偏差则更为明显。这验证了先前研究的发现：AM确实会扭曲传统遗传力估算。

DGREML的“精准”： 相比之下，DGREML展现出卓越的性能。它能够准确地检测并量化由AM引起的配子相不平衡遗传方差（δ）。在多项模拟场景中，DGREML估算的δ值与基于AM理论的预期值非常接近，平均而言，在六种模拟情景中的四种（包括AM不存在的零假设情况，即r=0）下，DGREML估算的δ与理论值之间没有显著差异。这表明DGREML能够可靠地捕捉到GPD效应。

值得注意的是，当配偶表型相关性r较大（例如，r=0.4或0.6）且平衡遗传力较低时，DGREML对δ的估算可能略微偏高。但总体而言，DGREML的估算结果与预期高度一致。研究还发现，当实验样本量足够大且配偶相关性适中（例如r≤0.3，这在人类群体中较为常见）时，DGREML能够可靠地量化GPD的贡献。

稳健性测试： 研究进一步测试了DGREML在不同模拟条件下的稳健性，包括不同的实验和有效群体大小、性状的多基因性以及分析中捕获SNP所解释遗传力的比例。结果显示，DGREML对δ和σ²_g的估算值基本不受这些因素的影响，展现出高度的稳定性。即使改变了因果效应大小的分布（例如从固定效应改为高斯分布），或者通过直接模拟GPD而非前向时间模拟来生成数据，结果也保持了高度一致性。

情景二：群体分层（PS）下的模拟

为了评估DGREML在群体分层存在下的性能，研究团队利用了英国生物样本库（UK Biobank, UKB）中约31万名无关个体的真实基因型数据，并根据他们的出生地将其划分为两个地理区域，模拟了群体分层。

PS如何“伪造”GPD信号： 模拟结果惊人地显示，群体分层（PS）也能够诱导显著的配子相不平衡遗传方差（δ）。在未经调整的DGREML分析中，δ的平均估算值达到0.050（标准误0.0006），而随机婚配遗传方差σ²_g的估算值则为0.456（标准误0.001）。这表明，PS可以产生一个看似是由GPD引起的“假信号”。

PC调整的“拨乱反正”： 然而，DGREML通过一个关键的步骤——将遗传主成分（PCs）作为固定效应纳入模型——成功地“拨乱反正”。研究发现，随着纳入模型的PCs数量的增加，δ的估算值单调下降，当至少纳入10个PCs作为固定效应时，δ的估算值降至0.003（标准误0.0005），与0没有显著差异。同时，σ²_g的估算值也单调上升，最终达到其预期值0.5，与随机婚配下的理论值一致。这充分证明了PC调整在去除PS引起的GPD假信号方面的关键作用。

PC调整的必要性： 研究强调，PCs必须从足够大的样本中计算才能有效纠正PS。如果PCs是在较小的子样本中计算的，DGREML估算的δ仍然可能追踪PS效应。这提示我们，在实际数据分析中，充分的PC调整是确保DGREML结果准确性的前提。

总而言之，这些广泛的模拟实验强有力地证明了DGREML的性能：它不仅能检测到由选型交配引起的、在基因组中留下“定向印记”的GPD，而且在实验样本量足够大且配偶相关性适中时，能够可靠地量化其对性状方差的贡献。同时，它也提醒我们，在真实数据分析中，必须通过充分的PC调整来消除群体分层带来的混淆，确保我们捕捉到的是真正的GPD效应，而非群体结构造成的假象。

解锁人类复杂性状的“秘密宝藏”：UK Biobank大数据揭示

在通过模拟验证了DGREML的强大功能后，研究团队将目光投向了真实世界的大规模人类遗传数据——英国生物样本库（UK Biobank, UKB）。他们对来自英国约35万名欧洲血统个体的26个定量性状进行了DGREML分析。

单性状DGREML分析：谁是“隐形之手”的受益者？

首先，在未进行PC调整的DGREML分析中，研究发现26个性状中有21个（P < 0.001）存在显著的配子相不平衡遗传方差（δ）。这部分由GPD贡献的遗传力占总SNP遗传力（h²_SNP）的比例从体质指数（BMI）的-4.6%到家庭收入的44.6%不等，平均贡献约为18%。这个初步结果暗示了GPD在人类复杂性状中普遍存在。

然而，考虑到模拟结果中群体分层（PS）对δ估算的潜在影响，研究团队随后进行了至关重要的一步：将20个遗传主成分（PCs）作为固定效应纳入模型进行调整。PC调整后的结果更能反映出由选型交配（Assortative Mating, AM）或其他真实的遗传结构因素所驱动的GPD效应。

PC调整后，六个性状的δ估算值仍然显著（P < 0.001），它们包括：

受教育程度（Educational Attainment）： δ估算值为0.050（标准误0.003）。随机婚配遗传方差（σ²_g）估算值为0.129。这意味着，GPD对受教育程度SNP遗传力的贡献约为6.31%（0.050 / (0.050 + 0.129)）。这是一个非常重要的发现，因为受教育程度是人类选型交配最典型的性状之一。

身高（Height）： δ估算值为0.050（标准误0.004）。随机婚配遗传方差（σ²_g）估算值为0.421。GPD对身高SNP遗传力的贡献约为10.62%（0.050 / (0.050 + 0.421)）。身高也是一个典型的选型交配性状，这一结果进一步证实了AM对其遗传结构的影响。

家庭平均收入（Average Household Income）： δ估算值为0.020（标准误0.004）。随机婚配遗传方差（σ²_g）估算值为0.061。GPD对家庭平均收入SNP遗传力的贡献约为24.69%（0.020 / (0.020 + 0.061)）。

看电视时间（Time Spent Watching Television）： δ估算值为0.015（标准误0.003）。随机婚配遗传方差（σ²_g）估算值为0.106。GPD对看电视时间SNP遗传力的贡献约为12.40%（0.015 / (0.015 + 0.106)）。

流体智力分数（Fluid Intelligence Score）： δ估算值为0.025（标准误0.006）。随机婚配遗传方差（σ²_g）估算值为0.199。GPD对流体智力SNP遗传力的贡献约为11.19%（0.025 / (0.025 + 0.199)）。

整体健康自评（Overall Health (Self-)rating）： δ估算值为0.006（标准误0.002）。随机婚配遗传方差（σ²_g）估算值为0.040。GPD对整体健康自评SNP遗传力的贡献约为13.04%（0.006 / (0.006 + 0.040)）。

总结来看，GPD对身高的SNP遗传力贡献约为10.62%，对受教育程度的贡献约为6.31%，对流体智力的贡献约为11.19%，对家庭平均收入的贡献约为24.69%，对看电视时间的贡献约为12.40%，对整体健康自评的贡献约为13.04%。 综合来看，对于这些性状，GPD对SNP遗传力的贡献范围在10%到27%之间。这表明，在这些性状的遗传构成中，GPD扮演着不可忽视的角色。

“对照组”的检验： 研究人员特意选择了体质指数（BMI）和骨密度（bone mineral density）作为“负对照”性状，因为之前的研究表明这些性状的选型交配效应很小。令人欣慰的是，DGREML分析结果显示，即使在PC调整后，这些性状的δ估算值也未达到显著水平。这进一步验证了DGREML能够准确区分选型交配效应和非效应。

PC调整的重要性再强调： 研究发现，PC调整能够显著降低δ的估算值。例如，对于发色（hair color），未调整PC时δ估算值为0.057（标准误0.004），而调整20个PC后，δ降至0.004（标准误0.004）。这表明，许多表观的GPD信号实际上可能受到群体分层的影响。但对于身高和受教育程度这些已知具有强AM效应的性状，它们的δ估算值对PC调整的敏感性较低，这进一步支持了这些性状中存在真实的AM效应。

“基因伴侣”的秘密：多性状DGREML分析

除了分析单个性状的GPD贡献外，研究团队还进行了多性状DGREML分析，旨在量化GPD对性状间遗传协方差（genetic covariance）的贡献。这就像是探究两个性状（比如身高和智力）的基因是否也以某种“成对”的方式彼此影响，而这种影响是否又受到GPD的“隐形之手”操控。

在多性状DGREML模型中，遗传协方差被分解为两部分：

随机婚配遗传协方差（C_g）： 代表在随机婚配人群中，由SNP解释的两个性状间的协方差，主要反映了基因的“多效性”（pleiotropy）——即一个基因影响多个性状。

不平衡遗传协方差（C_δ）： 代表由GPD引起的两个性状间的额外协方差贡献，反映了“跨性状选型交配”（cross-trait assortative mating）的效应，即人们倾向于选择在多个性状上都相似的伴侣。

研究人员对英国生物样本库中的六对性状进行了双变量DGREML分析，包括身高、体质指数（BMI）、流体智力和受教育程度。他们发现了四对性状之间存在显著的C_δ（P < 0.001）：

受教育程度与流体智力： C_g估算值为0.094（标准误0.013），C_δ估算值为0.040（标准误0.007）。这意味着，GPD对这两个性状间遗传协方差的贡献约为29.85%（0.040 / (0.040 + 0.094)）。

受教育程度与身高： C_g估算值为0.031（标准误0.006），C_δ估算值为0.020（标准误0.003）。GPD对受教育程度与身高遗传协方差的贡献约为39.22%（0.020 / (0.020 + 0.031)）。这表明，高个子且受教育程度高的人倾向于彼此结合，导致这两个性状的基因组之间产生了显著的GPD效应。

身高与BMI： C_g估算值为-0.029（标准误0.006），C_δ估算值为-0.014（标准误0.004）。GPD对身高与BMI遗传协方差的贡献约为32.56%（-0.014 / (-0.014 - 0.029)）。

受教育程度与BMI： C_g估算值为-0.035（标准误0.006），C_δ估算值为-0.024（标准误0.003）。GPD对受教育程度与BMI遗传协方差的贡献约为40.68%（-0.024 / (-0.024 - 0.035)）。

综合来看，GPD对这些性状间遗传协方差的贡献约为30%到40%（标准误约10%）。 这项发现进一步揭示了GPD不仅影响单一性状的遗传力，还在性状之间建立了“隐形联系”，加剧了它们之间的遗传相关性。

与LDSC方法的比较： 研究还对比了DGREML估算的遗传相关性与连锁不平衡回归（LDSC）方法的结果。之前的研究表明，LDSC方法在跨性状选型交配下可能存在高估。结果显示，LDSC估算的遗传相关性比DGREML估算的随机婚配遗传相关性（r_g0）高出12%到70%，比DGREML估算的总遗传相关性（r_g）高出5%到22%。 这进一步支持了DGREML的观点：GPD确实会影响遗传相关性的估算，而LDSC方法未能充分捕捉到GPD效应，从而导致了高估。

全球基因图谱：族群差异与“地域印记”

为了探索GPD在不同人群中的普遍性和差异性，研究团队将DGREML应用于两个东亚人群样本：日本生物样本库（Biobank Japan, BBJ，约16.4万名个体）和中国嘉道理生物库（China Kadoorie Biobank, CKB，约5.2万名个体）。他们再次将身高和体质指数（BMI）分别作为“正对照”和“负对照”性状。

日本生物样本库（BBJ）的发现：

在BBJ数据中，研究人员在PC调整后发现：

身高： 仍然存在显著的δ估算值，为0.016（标准误0.004），P值为6.7 × 10⁻⁶。其随机婚配遗传方差（σ²_g）为0.479。这意味着，GPD对身高SNP遗传力的贡献约为3.23%（0.016 / (0.016 + 0.479)）。这个比例虽然低于英国人群（约10.62%），但仍具有统计学意义。

BMI： 也发现了边缘显著的δ估算值，为0.009（标准误0.004），P值为0.03。其随机婚配遗传方差（σ²_g）为0.745。GPD对BMI SNP遗传力的贡献约为1.19%（0.009 / (0.009 + 0.745)）。

冠心病（Coronary Artery Disease）： 同样存在显著的δ，为0.003（标准误0.0001），P值为3.91 × 10⁻⁹。

中国嘉道理生物库（CKB）的发现：

然而，在CKB样本中，DGREML分析并未发现任何性状存在显著的δ估算值。例如：

身高： δ估算值为-0.002（标准误0.006），不显著。

BMI： δ估算值为0.002（标准误0.011），不显著。

跨人群比较与解读：

这项跨人群的分析揭示了一个引人深思的现象：由身高驱动的选型交配（AM）效应或群体分层在英国人群中似乎比在日本和中国人群中更强。

英国人群： 选型交配效应（如“高个子找高个子”）在英国人群中对身高、受教育程度等性状的遗传力贡献显著，且PC调整后依然存在，这表明这些性状的GPD是真实存在的。

日本人群： 身高和BMI的GPD贡献虽然显著但比例较低，这可能暗示了日本人群中选型交配的强度相对较低，或者其社会文化模式对婚配的影响有所不同。

中国人群： 在CKB中未发现显著的GPD贡献，这可能反映了该队列本身的特点，例如其群体分层结构可能已经被PC调整充分捕获，或者其选型交配模式在这些性状上的遗传影响较小，甚至可能因为研究设计上的某些限制而未能充分捕捉到潜在的GPD信号。

这种跨人群的差异性非常重要。它不仅提示我们，选型交配等非随机婚配模式在不同文化和历史背景下可能存在差异，从而在基因组中留下不同的“印记”；也强调了在进行遗传学研究时，必须充分考虑人群特异性。DGREML方法为我们提供了一个有力的工具，能够深入探究这些未被充分理解的人群遗传模式。

DGREML的启示

这项研究通过引入DGREML方法，为我们理解人类复杂性状的遗传结构打开了一扇新的大门。它不仅仅是量化了遗传力，更是揭示了配子相不平衡（GPD）这一“隐形之手”在塑造我们性状中的重要作用。

DGREML的深远意义：

更全面的遗传图景： DGREML能够同时量化SNP的加性遗传贡献和其定向协方差（GPD）的贡献，从而提供一个更全面、更细致的性状遗传结构视图。它纠正了传统方法因未考虑非随机婚配而可能产生的偏差。

揭示选型交配机制： DGREML无需配偶信息就能检测和量化选型交配（AM）效应，这对于在缺乏这些数据的群体中研究人类婚配模式具有巨大价值。它通过基因组自身的“印记”来反推社会行为，这本身就是一种突破。

跨人群研究的利器： 这种方法尤其适用于那些目前在遗传学研究中代表性不足的人群，因为其数据可能较少，或者缺乏详细的社会学信息。DGREML提供了一种仅基于基因型数据来深入分析遗传结构的新路径。

理解遗传相关性： 通过双变量DGREML分析，发现GPD显著地影响了性状间的遗传协方差和相关性，例如对受教育程度和身高间的遗传协方差贡献近40%。这改变了我们对多基因性状间复杂关系的理解，可能影响未来的多性状遗传预测和疾病风险评估。

然而，这项研究也存在一些局限性，并提出了未来的挑战：

机制的复杂性： 尽管DGREML能检测到GPD的存在，但它并不能完全区分GPD是由选型交配、群体分层，还是自然选择（尤其是定向选择或稳定选择）引起的。虽然实证分析中普遍观察到δ为正值，暗示AM和PS的影响更强，但未来仍需更精细的模型来彻底解耦这些复杂的生物学力量。

PC调整的艺术： 研究强调了PC调整在消除群体分层效应方面的重要性，尤其是在PCs从足够大的样本中计算时。但对于小样本或存在精细尺度群体分层的复杂人群，如何进行最有效的PC调整仍是一个持续的挑战。

负向GPD的局限： DGREML在设计上更适合检测正向的GPD效应，对于负向的GPD（比如由负向选择或特定类型的基因组操作引起），其模型可能无法很好地捕捉。

“缺失遗传力”的挑战： 研究表明，当分析中未能捕获所有因果变异时（例如，仅使用常见SNP而忽略稀有变异），DGREML可能会低估GPD对遗传力的相对贡献。这意味着，随着全基因组测序数据（whole-genome sequencing data）的普及，预计将观察到更大的GPD贡献估算值，从而进一步缩小所谓的“缺失遗传力”差距。

更深层次的探究： 未来的研究可以探索替代的先验分布、将DGREML扩展到GWAS汇总统计数据，以及应用于稀有变异分析。这些都将有助于我们更全面地理解GPD在人类复杂性状遗传结构中的作用。

这项关于配子相不平衡（GPD）的研究，无疑是人类遗传学领域的一次重要飞跃。它不仅仅是一项统计学方法的创新，更是一次对人类基因组“隐形之手”的深刻洞察。

我们曾经以为，基因的影响是单一的，线性叠加的。但DGREML告诉我们，基因之间的关系远比我们想象的复杂。它们不仅有直接的“加性”效应，还有由社会行为、历史迁徙等因素塑造的“定向协方差”效应。这种“隐形联盟”的存在，揭示了基因、个体行为和环境之间的精妙舞蹈。

正如我们所看到的，身高的遗传力、学习能力的潜质、甚至对健康和收入的自我评价，都受到了GPD的微妙影响。而这种影响在不同人群中，又呈现出独特的“地域印记”。这提醒我们，人类基因组的多样性，不仅体现在基因序列本身，更体现在这些基因如何在不同人群中以非随机的方式组合、传递，并最终塑造出我们所见的各种复杂性状。

每一次科学的进步，都是对生命奥秘的又一次解锁。这项研究的意义在于，它为我们提供了一把新的“钥匙”，去开启那些被GPD“隐藏”的遗传信息。未来，随着更多高质量基因组数据的涌现和DGREML等先进方法的不断完善，我们有理由相信，人类将对自身的遗传蓝图拥有更深刻、更全面的认识，从而为疾病的预防、诊断和治疗，以及个性化教育和生活方式的指导，提供更精准的科学依据。