Advanced Science：小胶质细胞又“作妖”了！东南大学团队揭秘小胶质细胞诱发抑郁的新机制

咱就是说，小胶质细胞又跑来“作妖”了。

这不，近期，东南大学张志珺/孔岩团队发表了一项重要研究成果。他们首次证实，小胶质细胞来源的维生素D结合蛋白（VDBP），会在慢性不可预测轻度应激（CUMS）易感小鼠的核心情绪相关脑区高度表达，并加剧了CUMS诱导的抑郁表型。

机制上，小胶质细胞来源的VDBP通过与神经元受体蛋白Megalin结合，来介导下游SRC信号通路，最终导致神经元和突触损伤，以及抑郁样行为。而条件性敲除VDBP或使用Megalin拮抗剂则可以恢复神经元功能和突触结构，减轻小鼠抑郁样行为。

研究发表在Advanced Science上[1]。

论文首页截图

事实上，早在2024年3月，张志珺/孔岩团队就发文证实，血浆小胶质细胞来源的VDBP可作为重度抑郁症的潜在生物标志物。但是小胶质细胞来源的VDBP与抑郁症之间的关系还有待探讨。

因此，为了进一步阐明二者之间的关系，在确定VDBP可以在野生小鼠大脑30个脑区中广泛表达后，研究人员构建了慢性不可预测轻度应激（CUMS）易感和抗压小鼠模型，并观察这些小鼠大脑中VDBP蛋白的表达差异。

结果发现，与野生小鼠相比，CUMS易感小鼠出现了明显抑郁样行为（如对蔗糖兴趣度降低等等），而CUMS抗压小鼠则与对照组没有显著差异。在VDBP蛋白表达差异方面，研究人员发现，与野生小鼠相比，CUMS易感小鼠大脑海马、前额叶皮层、下丘脑，这些与核心情绪相关的脑区中出现了VDBP表达显著增高的现象。

VDBP蛋白表达差异

进一步，根据基因表达综合数据库，研究人员发现，与野生小鼠相比，CUMS易感小鼠大脑前额叶皮层中小胶质细胞来源的VDBP mRNA水平明显更高，而CUMS抗压小鼠的VDBP mRNA水平则明显下降。这提示，前额叶皮层中小胶质细胞来源的VDBP可能与小鼠抑郁样行为发生有关。

鉴于抑郁症的发生与神经元和突触损伤有关，研究人员继续探讨了小胶质细胞来源的VDBP对神经元和突触的影响。体外功能实验显示，VDBP表达增加会导致神经元活力降低、凋亡增加，以及突触蛋白水平下降和树突结构受损，而条件性去除VDBP，则可恢复神经元和突触的功能。

体外实验

此外，体内研究显示，小鼠前额叶皮层中VDBP过表达不仅会导致小鼠神经元和突触的损伤，还会诱发小鼠抑郁样行为，并加剧了CUMS诱导的抑郁表型（VDBP过表达小鼠经CUMS处理后，抑郁样行为更显著了），而VDBP的条件性敲除则显著改善了CUMS小鼠的抑郁样行为和突触损伤（值得注意的是，研究人员发现，直接向小鼠前额叶皮层注射VDBP蛋白也能诱导小鼠抑郁样行为，这也证实了VDBP在抑郁症发病机制中的关键作用）。

体内实验

机制上，研究人员发现，小胶质细胞来源的VDBP主要通过与神经元受体蛋白Megalin结合，来介导下游SRC信号通路，最终导致神经元和突触损伤，以及抑郁样行为。而使用Megalin拮抗剂RAP可以恢复神经元功能和突触结构，减轻小鼠抑郁样行为。

机制研究结果

总之，该研究揭示了小胶质细胞来源的VDBP诱发抑郁症的新机制，并为开发针对抑郁症的治疗策略提供了新的潜在靶点，这对那些小胶质细胞和神经炎症相关的抑郁症患者而言，无疑是个好消息。

参考文献：

[1]Kong Y, Zhang X, Li L, et al. Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin. Adv Sci (Weinh). Published online December 23, 2024. doi:10.1002/advs.202410273