《癌症通讯》：浙大一院团队揭示促肝癌转移的重要表观遗传靶点！

近日，浙江大学医学院附属第一医院宋朋红、郑树森团队在Cancer Communications期刊发表研究成果，揭示丝氨酸蛋白酶抑制剂E2（SERPINE2）是促肝癌转移的表观遗传靶点：SERPINE2可通过抑制EGFR蛋白的泛素化降解，激活EGFR信号通路以推动肝癌转移，而抑制SERPINE2-EGFR轴既可打击远处转移，还可能增敏索拉非尼等治疗药物[1]。

一图总结论文核心内容

就促进癌症转移而言，SERPINE2之前就已经“罪行累累”了，肾癌和食管癌的转移中都有它参与[2-3]，但环境换成肝癌（即肝细胞癌/HCC）后，SERPINE2是否仍会促进转移，以及具体的促转移机制还得再做探索。

研究者们先分析了癌症基因组图谱计划（TCGA）测序数据，发现SERPINE2在肝癌中表达也显著上调，存在转移的患者尤为明显，SERPINE2也与患者肿瘤病理分期、甲胎蛋白（AFP）水平和生存预后显著相关；但同时，肝癌中的SERPINE2整体处于低甲基化状态，甲基转移酶DNMT1是SERPINE2启动子区域活性的主要调控因子。

SERPINE2在肝癌中与患者不良预后相关，且处于低甲基化状态

敲低肝癌细胞的SERPINE2表达后，肝癌细胞形成伪足（pseudopodia）的能力即显著下降，肿瘤迁移和侵袭能力明显减弱，即使能远处转移到肺部，转移灶的个数和大小也显著减少，而高表达SERPINE2的影响与此正相反，证明了SERPINE2对肝癌转移的重要作用。

研究者们进而分析了敲低SERPINE2表达后肝癌细胞基因表达的变化情况，发现在敲低SERPINE2表达后，与细胞粘附、细胞外基质（ECM）重塑、新生血管形成等过程有关的多个基因表达也显著下调，而正常水平表达的SERPINE2主要通过上调癌细胞TGF-β分泌，激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），进而调控上述生理进程，为癌细胞转移提供助力。

敲低SERPINE2表达还可抑制癌细胞粘附、细胞外基质重塑和新生血管形成

免疫共沉淀/质谱分析则显示，与SERPINE2在蛋白质层面发生直接相互作用的蛋白质中，就出现了大名鼎鼎的EGFR，它的促癌能力有多强也是众所周知的，研究者们就将它作为后续研究的关键点，找到了SERPINE2与EGFR相互作用的结合位点，而破坏这种相互作用（使SERPINE2蛋白上的结合位点因突变被截断）就可显著抑制肝癌细胞的转移。

进一步分析也证实，SERPINE2过表达并不会影响EGFR mRNA水平，说明SERPINE2很可能是在表观遗传层面对EGFR施加影响，进而激活EGFR的关键下游信号通路，如STAT3和ERK1/2等，由它们来促进癌细胞的转移；且SERPINE2对癌细胞转移的促进作用，实际上就是EGFR依赖性的，敲低SERPINE2的影响可被EGFR过表达完全代偿。

而SERPINE2对EGFR的表观遗传调控，关键在于抑制EGFR的泛素化降解：SERPINE2与E3泛素连接酶c-Cbl存在竞争关系，二者均可结合EGFR的胞内结构域羧基末端（CT），但SERPINE2与CT的亲和力更强，因此过表达的SERPINE2可由此逐步抑制c-Cbl对EGFR的泛素化降解，稳定肝癌细胞内EGFR表达水平，让EGFR再去促进癌细胞转移。

SERPINE2对EGFR的转录后调控及其影响

此外，SERPINE2表达水平变化对EGFR及下游信号通路的影响，还会改变肝癌细胞对治疗药物的敏感性：研究者们在细胞实验和类器官实验中分别证实，敲低SERPINE2会使肝癌细胞对索拉非尼、仑伐替尼两种一线小分子靶向药的治疗显著更敏感，SERPINE2作为肝癌治疗靶点的价值可就又高出一截了。

敲低SERPINE2使肝癌细胞对索拉非尼、仑伐替尼治疗更敏感

参考文献：

[1]Zhang S, Jia X, Dai H, et al. SERPINE2 Promotes Liver Cancer Metastasis by Inhibiting c-Cbl–Mediated EGFR Ubiquitination and Degradation[J]. Cancer Communications, 2024.

[2]Chen W, Dong K, Pan X, et al. Single-cell RNA-seq integrated with multi-omics reveals SERPINE2 as a target for metastasis in advanced renal cell carcinoma[J]. Cell Death & Disease, 2023, 14: 30.

[3]Zhang J, Huang F, Gong T, et al. SERPINE2 promotes esophageal squamous cell carcinoma metastasis by activating BMP4[J]. Cancer Letters, 2020, 469: 390-398.