Nat Cell Biol | 广州医科大学冯杜团队发现TFAM是一种自噬受体，通过结合细胞质线粒体DNA来限制炎症

线粒体是通过氧化磷酸化产生ATP以支持细胞内稳态的重要细胞器。它们还参与各种生理或病理过程，如细胞死亡、炎症和活性氧(ROS)的生成。线粒体含有自己的DNA(即线粒体DNA (mtDNA))，这与核DNA不同。在哺乳动物中，mtDNA是一种环状双链DNA分子，大小约为16.5千碱基，编码氧化磷酸化复合物的基本亚基。线粒体DNA可以浓缩成一种叫做线粒体核苷的蛋白质-DNA复合物。线粒体转录因子A (Mitochondrial transcription factor A，TFAM)是类核的主要组成部分，在线粒体DNA的转录、复制和包装中起着关键作用。TFAM结合并包裹mtDNA的高迁移基团(HMG)盒，然后作为HMG蛋白执行其转录功能。

在各种刺激下，mtDNA可以从线粒体释放到细胞质中。这是由于线粒体通透性破坏、电压依赖性阴离子通道(VDAC)低聚化或B细胞淋巴瘤2 (BCL2)拮抗剂/杀手和BCL2相关的X大孔的形成。之前报道过线粒体内膜蛋白禁止蛋白1调节炎症应激期间的通透性和mtDNA外排。此外，胞质内mtDNA的释放—被认为是一种损伤相关的分子模式—促进了DNA感知炎症途径的激活，包括干扰素基因的环GMP-AMP合成酶刺激物。(cGAS-STING)、Toll样受体9、NOD样受体蛋白3炎性小体和黑色素瘤2炎性小体中缺失的。

自噬是哺乳动物细胞中物质周转和体内平衡的保守过程。细胞质mtDNA的去除是必要的，因为它具有促炎的性质。与受组蛋白保护的核DNA不同，mtDNA的类核结构缺乏组蛋白，使其容易受到压力或损伤。已经确定了一些线粒体自噬受体，包括含有FUN14结构域1 (FUNDC1)、BCL2相互作用蛋白3 (BNIP3)、BCL2相互作用蛋白3样(BNIP3L/NIX)，禁止蛋白2 (PHB2)和含有ATP酶家族AAA结构域3B (ATAD3B)。

TFAM介导的核吞噬减轻cGAS-STING炎症通路的工作模型（Credit: Nature Cell Biology）

虽然有研究调查了线粒体内mtDNA的降解，但分泌到细胞质中的mtDNA的去除机制尚不清楚。有证据表明，其他途径也可能清除mtDNA，包括那些涉及3 ' DNA外切酶3 '端修复外切酶1 (TREX1)和线粒体衍生囊泡((MDVs)的途径。然而，选择性胞质mtDNA降解的机制仍未被探索。

该研究鉴定了主要的mtDNA结合蛋白TFAM作为类核清除的自噬受体。研究证明，在氧化或炎症应激期间，TFAM与微管相关蛋白1轻链3B (LC3B)相互作用，通过cGAS-STING途径减轻mtDNA诱导的炎症。因此，该研究研究为解释TFAM在这些疾病中的保护作用提供了一个潜在的途径，并表明TFAM可能是抗炎症治疗的潜在靶点。这表明mtDNA质量控制对了解mtDNA相关人类疾病的重要性。