Nat Neurosci：揭示SYNGAP1基因在早期的大脑发育中起着重要作用

人类基因SYNGAP1的变体是自闭症谱系障碍（ASD）的最高风险因素之一。在一项新的研究中，来自美国南加州大学等研究机构的研究人员发现SYNGAP1基因对大脑发育的影响以前从未被人们意识到。他们展示了之前认为主要会影响成熟神经元之间的突触的SYNGAP1致病变体如何可能破坏大脑皮层这一关键区域的早期发育。相关研究结果于2023年11月9日在线发表在Nature Neuroscience期刊上，论文标题为“Non-synaptic function of the autism spectrum disorder-associated gene SYNGAP1 in cortical neurogenesis”。

论文共同通讯作者、南加州大学凯克医学院干细胞生物学与再生医学助理教授Giorgia Quadrato说，“我们的发现不仅重塑了我们对SYNGAP1的发育作用的认识，还重塑了我们对全部以前被认为主要参与突触功能的ASD风险基因的发育作的认识，其中突触是神经细胞相互沟通的界面。最终，这表明了探索靶向不仅突触功能而且也靶向早期发育缺陷的ASD疗法的重要性。”

SYNGAP1是一个为制造在突触中发挥关键作用的蛋白提供指令的基因，它的致病变体与多种临床表现有关。携带SYNGAP1基因变体的患者中至少有一半被正式诊断为具有自闭症特征，而且大多数患者还伴有智力障碍、发育迟缓和癫痫。

迄今为止，与 SYNGAP1 蛋白相关的动物模型研究大多集中在突触上。为了探索SYNGAP1蛋白在大脑发育过程中的功能，作为论文第一作者的Quadrato实验室Marcella Birtele和Ashley Del Dosso及其同事们分析了皮层类器官（cortical organoids）。其中的一些皮层类器官是由携带SYNGAP1致病变体的患者的细胞生成的。Quadrato说，“皮层类器官为探索人类大脑发育过程中以前无法触及的方面创造了机会。”

通过分析皮层类器官，这些作者发现大脑发育中皮层内的祖细胞---放射状胶质细胞（radial glia cell）---含有SYNGAP1基因编码的蛋白。此前，人们认为这种 SYNGAP1 蛋白只存在于大脑皮层内神经元的突触中。

在体内和体外验证SYNGAP1蛋白在放射状胶质细胞中的表达。图片来自Nature Neuroscience, 2023, doi:10.1038/s41593-023-01477-3。

这些作者还指出了患者体内不同SYNGAP1基因致病变体导致的SYNGAP1蛋白水平下降干扰大脑皮层早期发育的具体方式。在放射状胶质细胞内，SYNGAP1蛋白水平的降低改变了这些细胞的细胞骨架，而细胞骨架是提供结构和支撑的蛋白纤维网络。

这些发生改变的放射状胶质细胞倾向于加速分化为最终功能失调的成熟神经细胞，即皮层投射神经元（cortical projection neuron），它们不能正常迁移以形成结构良好的神经回路。

这些结果表明，致病的SYNGAP1变体会导致患者大脑皮层出现结构混乱、神经回路紊乱和神经活动改变。携带SYNGAP1致病变体的患者中观察到的神经元兴奋性受损可能与这些早期发育变化有关，也可能与之前认为的突触功能失常有关。

洛杉矶儿童医院临床神经学儿科助理教授Jonathan Santoro说，这些发现最终可能为治疗由SYNGAP1致病变体引起的疾病提供新的方法。

Santoro说，“Quadrato实验室的新技术和对神经遗传疾病的关注已经开始改变我们这个领域对神经发育疾病的认识。通过洛杉矶儿童医院和南加州大学之间的持续合作，我们希望未来能确定治疗这些疾病的靶点。现有观点认为，所有SYNGAP1致病变体都具有相同的影响。在现实生活中，情况要复杂得多。我们开始发现，这些具有不同致病变体的患者有不同的临床表现。因此，Quadrato的深入研究有助于我们了解这些差异。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Marcella Birtele et al. The autism-associated gene SYNGAP1 regulates human cortical neurogenesis. Nature Neuroscience, 2023, doi:10.1038/s41593-023-01477-3.

The autism-linked gene SYNGAP1 could impact early stages of human brain development, USC study reveals
https://keck.usc.edu/the-autism-linked-gene-syngap1-could-impact-early-stages-of-human-brain-development-usc-study-reveals/