扑克牌大小的奇迹！Nature子刊：扑克牌大小的微型生物反应器，能够高效批量生产临床级CAR-T细胞，为癌症免疫疗法注入强劲动力

在一项新的研究中，来自新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟、杜克-新加坡国立大学医学院、新加坡科技研究局、新加坡竹脚妇幼医院和新加坡中央医院的研究人员联合开发了一种革命性的微型生物反应器。这款超紧凑型自动化封闭系统，大小仅与一副扑克牌相当，却能在其中高效生产临床所需的活性自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞。

相关研究结果于2024年6月4日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“A high-density microfluidic bioreactor for the automated manufacturing of CAR T cells”。

这一创新方法首次将微型生物反应器应用于自体细胞治疗产品的生产，成功制造并扩增了CAR-T细胞，其效果媲美现有技术，但占地面积更小，所需的播种细胞和细胞制造试剂用量也大为减少。这一进展有望简化自体细胞疗法的生产流程，使之更加高效、经济，甚至可能实现在医院或病房等非实验室环境中现场生产CAR-T细胞。

CAR-T细胞疗法通过提取患者自身的T细胞，经过激活、基因修饰和扩增，再回输给患者以精准攻击肿瘤细胞，为癌症免疫疗法带来了革新。尽管疗效显著，首批接受治疗的患者已多年无病生存，但CAR-T细胞的生产过程仍面临稳定性差、成本高昂、耗时长等问题，容易受到污染和人为失误的影响，尤其对于小规模生产而言，所需的播种细胞数量过多。这些挑战限制了疗法的普及和患者的负担能力。

此次研究中，科研人员展示了一种突破性技术——在仅两毫升的微流控芯片中，能够激活、转导并高密度扩增人类原代T细胞，从淋巴瘤患者身上制备出超过6000万个CAR-T细胞，而健康供体的样本则能产出超过2亿个细胞。通过微型生物反应器生产的CAR-T细胞与传统方法生产的细胞在效能上无异，但所需的空间和资源显著减少，有望降低生产成本和治疗费用。

更令人兴奋的是，这种微型生物反应器能在短短7到8天内完成T细胞的扩增，相比传统的12天培养周期，生产时间缩短了30%到40%，且最终的细胞数量相当。细胞质量的检测显示，微型生物反应器与传统透气培养板生产的CAR-T细胞在品质上仅有细微差别，且在小鼠模型中展现出相同的抗白血病功能。

论文的第一作者，新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟的Wei-Xiang Sin博士指出，这项新技术验证了自体细胞疗法生产的微型化可行性，有望大幅缓解CAR-T细胞疗法的生产瓶颈，为护理点生产奠定基础，减少细胞疗法生产所需的“良好生产规范”设施需求。

图片来自Nature Biomedical Engineering, 2024, doi:10.1038/s41551-024-01219-1

该微型生物反应器采用了基于灌流的自动化封闭系统，拥有最小的单位剂量面积、培养体积和播种细胞数，以及最高的细胞密度和先进的过程控制。最初由麻省理工学院研发，现已被Millipore Sigma公司推进至商业化阶段。与大型自动化平台相比，它所需的起始细胞、分离珠、活化试剂和慢病毒载体数量显著减少，同时大幅降低了培养基用量，有助于削减试剂成本，特别对于儿童患者等T细胞数量有限的情况更为有利。

论文的共同通讯作者，麻省理工学院生物工程副教授Michael Birnbaum博士表示，这一进步可能提供即时护理平台，增加CAR-T细胞生产线，缩短药物等待时间和成本，使细胞疗法更加普及。使用这种缩小版生物反应器有望优化流程，适用于各种细胞治疗产品。

展望未来，新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟计划进一步完善采样和分析系统，减少人力依赖，促进CAR-T细胞的分散式床旁生产。同时，优化工艺参数和培养条件，提升细胞产量和质量，以满足未来临床应用的需求。这一系列努力将为全球医疗领域带来深远影响，为更多患者开启生命的新篇章。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Wei-Xiang Sin et al. A high-density microfluidic bioreactor for the automated manufacturing of CAR T cells. Nature Biomedical Engineering, 2024, doi:10.1038/s41551-024-01219-1.