诺奖团队创立，下一代细胞疗法公司Caribou彻底放弃CAR-NK，股价跌跌不休

2017年10月，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。

目前，已上市的几款CAR-T疗法都是使用的来自患者自身的自体T细胞，自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应，但该方法也存在着许多局限性，自体细胞疗法耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待，此外，许多严重患者本身没有足够的T细胞用于工程化改造。

因此，许多研究团队和公司开始致力于开发异体细胞疗法，异体细胞疗法的细胞来源更多样，可以是外周血、脐带血，以及诱导多能干细胞（iPSC）等等，该方法更容易批量生产，耗时更少，能够解决自体细胞疗法的多种局限。

其中，诺奖得主、CRISPR基因编辑技术奠基人之一的 Jennifer Doudna 教授于2012年创立的 Caribou Biosciences 便是其中的代表，该公司致力于通过CRISPR基因编辑技术开发下一代“现货型”CAR-T细胞疗法和CAR-NK细胞疗法，解决宿主免疫系统对异体细胞疗法的排异反应，让更多癌症患者受益。

近日，Caribou 公司宣布，为保证公司现金流（3.118亿美元现金及等价物）能够持续运营到2026年下半年，公司决定裁掉临床前CAR-NK细胞疗法研发人员（共21人，占公司人员总数的12%）。Caribou 公司的股价近期也在持续下跌，目前市值仅2.17亿美元，与2021年9月的近30亿美元市值相比，已跌去超过90%。

此次停掉的CAR-NK项目的研发编号为CB-020，这是一款治疗实体瘤的诱导多能干细胞（iPSC）来源的同种异体抗ROR1的CAR-NK细胞疗法。

随着对NK细胞疗法的完全放弃，Caribou 公司将资源集中在其同种异体CAR-T细胞平台上，Caribou 公司表示，该平台在肿瘤和自身免疫领域预计将在2024年和2025年达到多个里程碑。

目前，Caribou 公司共有3款同种异体CAR-T细胞疗法处于1款临床试验阶段，分别是CB-010、CB-011和CB-012。

其中，CB-010是一款靶向CD19的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤及狼疮性肾炎和肾外狼疮。CB-011是一款靶向BCMA的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。CB-012是一款靶向CD137的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗急性髓细胞白血病。

这几款CAR-T细胞疗法均使用了CRISPR基因编辑，以CB-010为例，其使用了Caribou公司专有的基因编辑技术chRDNA（即CRISPR杂合RNA-DNA技术），相比于CRISPR-Cas9 ，chRDNA具有高度特异性和更低的脱靶编辑水平，可实现多重基因编辑，包括多重基因插入。

CB-010 疗法进行了3个方面的基因编辑：

1、将CD19 CAR位点特异性敲入T细胞；

2、敲除TRAC基因（T细胞受体α恒定区），敲除后，T细胞表面的T细胞受体（TCR）被清除，可避免移植物抗宿主反应（GvHD）；

3、敲除编码PD-1的基因，提高CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。