Smad4在脊椎动物胚胎发育中的作用

转录效应子Smad4是转化生长因子-β家族信号通路的核心组成部分。然而，它在脊椎动物胚胎发育中的作用仍未得到解决。为了解决这个问题，作者在斑马鱼中删除了Smad4，并研究了这对转化生长因子-β家族形态因子、骨形成蛋白和结节信号的影响。作者证明，在缺少Smad4的情况下，背侧/腹侧胚胎的模式会由于BMP信号的丢失而被破坏。

然而，出乎意料的是，Nodal信号得以维持，但缺乏稳健性。这种不依赖于Smad4的Nodal信号对于中胚层规范来说是足够的，但对于最优内胚层规范来说还不够。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26486-3

形态发生素是细胞外信号分子，其在局部或远距离起作用以指导和协调跨空间和时间的细胞命运决定。信号的特定特征，如浓度和持续时间，由接收细胞通过高度调节的细胞反应来解释。它们通常由细胞内效应物、转录因子和辅因子介导。转录效应器smad4在从胚胎发育到成人组织动态平衡的各种生物环境中，介导对转化生长因子β(tfg-β)家族的信号反应。与这一核心作用相一致的是，SMAD4的缺失与人类疾病(最常见的是癌症)有关，在这些疾病中，SMAD4作为一种突出的肿瘤抑制因子。

SMAD4被描述为常见的SMAD，因为它参与TGF-β家族信号通路的两臂信号转导;SMAD1/5臂由bmp和一些GDF配体激活，SMAD2/ 3臂由NODAL、Activins、TGF-β和其他GDF家族成员激活。配体结合后，受体调节的SMADs（R-SMADs）SMAD1/5和SMAD2/3被活化的I型受体磷酸化，并与SMAD4形成复合物，在细胞核内积累以调节靶基因的表达。

SMAD复合物对dna的亲和力较低，并与其他转录因子协同调节转录。磷酸化的Smad1/5(pSMAD1/5)和pSMAD3与DNA在特定的Smad4结合元件上直接结合。相反，pSMAD2-Smad4复合物不直接与DNA结合，而是被其他转录因子招募，第一个特征是叉头转录因子FOXH1。

Smad4的信号需求主要是在发育系统中对BMP和结节形态原(在原肠形成过程中将胚胎分成三个不同的胚层)做出很好的反应的背景下探索的。中胚层和内胚层的指定和左右不对称需要结节信号，而BMP信号对外胚层形成模式，对背侧/腹侧(D/V)模式是必不可少的。到目前为止，Smad4对结节和BMP信号的必要性还没有定论，研究报告了Smad4对该通路的每一臂的非依赖性反应。

Nodal独立的信号被敏化，但对中胚层诱导是足够的。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26486-3

在小鼠中，Smad4的全球缺失对胚胎是致命的，胚胎在原肠胚形成开始时就会死亡。然而，外胚层中Smad4的条件性丢失产生了原肠发育的胚胎，但在模式方面表现出混合的结果。具体地说，这些突变体不能形成节状诱导的条纹衍生物，如节状突变体、脊索突变体、前索突变体和确定的内胚层。

在这里，作者建立了一个Smad4突变斑马鱼品系，并系统地研究了Smad4缺失Nodal下游和BMP信号的后果。与经典观点相反，作者发现在母本合子(Mz)smad4a突变体中，原肠胚中期的节信号大致维持在与野生型(Wt)相似的水平。

研究表明一些Nodal靶基因的初始Smad4独立表达是次优的，但由于Nodal拮抗剂Lft1/2的反馈抑制解除，胚胎动态地补偿了这种减少的信号。虽然这导致了轴向和旁轴中胚层诱导的足够的Nodal信号，但内胚层的规范受到了更严重的影响。综上所述，该数据表明，Smad4对于Nodal信号转导是必不可少的，但对于BMP信号转导是必不可少的，并赋予胚胎形态发生的健壮性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Luca Guglielmi et al. Smad4 controls signaling robustness and morphogenesis by differentially contributing to the Nodal and BMP pathways. Nat Commun. 2021 Nov 4;12(1):6374. doi: 10.1038/s41467-021-26486-3.