Cell子刊：复旦大学骆菲菲/储以微团队开发新型CAR-T细胞疗法，提高对实体瘤的治疗效果

复旦大学附属华山医院骆菲菲研究员团队联合复旦大学生物医学研究院/基础医学院储以微教授团队（复旦大学基础医学院牛聪义为论文第一作者）在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming 的研究论文。

该研究首次揭示了 Foxp3 通过非转录依赖的线粒体动态调控机制，重塑 CAR-T 细胞代谢表型，赋予其突破实体瘤微环境限制的“生存优势”，基于这一发现构建的 CAR-T_Foxp3 细胞，提高了治疗实体瘤的持久性和有效性。这项研究为实体瘤免疫治疗提供了“增效不增毒”的创新解决方案。

从生理学角度来看，不同 T 细胞亚群的新陈代谢存在差异，并且 T 细胞在分化过程中会转换其代谢途径。初始 T（Tn）淋巴细胞处于静息状态，并依靠氧化磷酸化（OXPHOS）来维持存活。在抗原刺激后，初始 T 细胞分化为效应 T 细胞（Teff），并将其代谢策略从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这使它们能够执行效应功能。作为 T 细胞的一个亚群，调节性 T 细胞（Treg）的代谢与效应 T 细胞（Teff）不同，其特征为脂质代谢增强，而有氧糖酵解和氧化磷酸化减弱。

Treg 对糖酵解的敏感性较低，葡萄糖转运蛋白 Glut1 的基因缺失对 Treg 没有影响，但会抑制 CD4⁺ T 细胞的分化。Treg 中氧化磷酸化水平低归因于 mTORC2 活性的降低，而α-酮戊二酸在 Treg 极化过程中上调氧化磷酸化则会显著减少初始 T 细胞向 Treg 的分化。

越来越多的证据表明，Treg 独特的代谢模式使其能够在高增殖的癌细胞所形成的低氧和酸性肿瘤微环境中长期存活并有效扩增。此外，近期的研究还突出了 Foxp3 是调节 Treg 代谢的关键因子。

然而，Foxp3 是否能够在效应 T 细胞（尤其是 CAR-T 细胞）中过表达从而改变其代谢特性，并使其在肿瘤微环境中实现长期存活和发挥功能，目前尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队通过共表达 Foxp3 和第三代嵌合抗原受体（CAR），构建了 CAR-TFoxp3 细胞，以重新编程 CAR-T 细胞的代谢，并在体外和体内探究了 CAR-T_Foxp3  细胞的细胞毒性、持久性，并排除了其免疫抑制作用。

具体来说，该研究显示，CAR-T_Foxp3  细胞表现出明显的代谢重编程，其特征为有氧糖酵解和氧化磷酸化水平下降，同时脂质代谢水平上升。这种代谢转变是由 Foxp3 与动力蛋白相关蛋白-1（Drp1）的相互作用所驱动的。关键的是，CAR-T_Foxp3 细胞并未获得 Treg 细胞的免疫抑制功能，反而通过 Foxp3 介导的适应性变化，表现出更强的抗肿瘤效力，并且其耗竭标志物的表达降低。

研究团队在人源化免疫系统小鼠模型中证实，CAR-T_Foxp3 细胞具体强大的抗肿瘤效果，且不具有 Treg 细胞的免疫抑制作用。

该研究的核心发现：

CAR-T_Foxp3 细胞表现出与常规 CAR-T 细胞截然不同的代谢重编程特征；

Foxp3 与 Drp1 的相互作用促使 CAR-T_Foxp3 细胞发生这种代谢转变；

CAR-T_Foxp3 细胞不会获得类似 Treg 细胞的免疫抑制功能；

CAR-T_Foxp3 细胞表现出更低的耗竭程度和更强的抗肿瘤功效。

总的来说，这些研究结果确立了一种基于代谢重编程的新策略，以增强 CAR-T 细胞在恶劣的肿瘤微环境中的适应性，同时保持治疗效果，从而提升 CAR-T 细胞治疗实体瘤的持久性和有效性。