Cancer Discov：抑制SMYD3有望恢复小细胞肺癌对烷基化化疗药物的敏感性

根据美国华盛顿大学圣路易斯医学院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心和法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学的研究人员在小鼠身上进行的一项新的研究，两种药物的实验性组合能阻止小细胞肺癌---肺癌中最致命的一种形式---的进展。相关研究结果发表在2022年9月1日的Cancer Discovery期刊上，论文标题为“SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk”。

其中的一种药物是环磷酰胺（cyclophosphamide），它是一种过时的化疗药物，曾经用于治疗小细胞肺癌。在20世纪80年代，它被铂类药物替换。这两种药物起初都很有效，但几个月后随着癌症产生抗药性而失效。铂类药物已成为治疗标准，主要是因为它们的副作用较小，但它们并没有大幅改善预后。如今，小细胞肺癌患者在诊断后存活的时间不到一年半。

然而，在这项新的研究中，这些作者指出小细胞肺癌细胞通过激活一个特定的修复过程来抵抗环磷酰胺，并证实破坏这个修复过程会让这种药物更有效，至少在小鼠身上是这样。这为更好地治疗最不容易治疗的癌症之一---小细胞肺癌---提供了一条途径。

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院的Nima Mosammaparast博士说，“小细胞肺癌有一种治疗方案---铂类药物---这可能会增加两到六个月的寿命。问题是，这种肿瘤最初对治疗有反应，但后来又复发了。这一点30年来都没有改变。这种肿瘤对几乎所有的治疗都有巨大的抵抗性。因此，这项新的研究表明，我们实际上可以将一种新的靶标与一种旧的药物结合起来，以减少抗药性，并有可能使治疗效果更好，这就给这些患者一个更好的机会。”

这项新的研究是偶然的。论文共同通讯作者、格勒诺布尔阿尔卑斯大学教授Nicolas Reynoird博士研究细胞内的内部信号传递以及这种信号传导的失调如何导致癌症的进展和抗药性。几年前，他的团队发现一种名为RNF113A的蛋白可能在小细胞肺癌中起作用，但是他们无法确定这种蛋白的作用。与此同时，Mosammaparast当时在研究细胞如何修复受损的DNA。2017年，他在Nature期刊上发表了一篇论文，描述了癌细胞如何修复一种称为烷基化损伤（alkylation damage）的DNA损伤，即由环磷酰胺引起的那种损伤（Nature, 2017, doi:10.1038/nature24484）。那篇论文指出，RNF113A在这个过程中发挥了作用。Reynoird给不认识的Mosammaparast打了电话，这两人---连同论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验放射肿瘤学副教授Pawel K. Mazur博士（也是Reynoird的长期合作者）一起，合作研究了小细胞肺癌细胞如何抵抗烷基化损伤，以及是否有可能通过干扰这种抵抗而放大诸如环磷酰胺之类的烷基化化疗药物的效果。

SMYD3是小细胞肺癌对烷基化化疗药物敏感的一种候选调节因子。图片来自Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0205。

这些作者发现RNF113A受一种叫做SMYD3的蛋白的调控，蛋白SMYD3在小细胞肺癌和其他一些癌症中高度表达。高水平的SMYD3与更多的浸润性疾病有关，对烷化剂化疗药物的抗药性增加，预后更差。健康的肺组织只有很少的SMYD3，这使得他们认为抑制它可能会仅靶向癌细胞而不会影响健康细胞。

因此这些作者进行了尝试。他们通过将来自两名小细胞肺癌患者的癌细胞移植到不同的小鼠群体中，建立了人类疾病的小鼠模型。一组癌细胞来自一名尚未接受治疗的患者，因此这些癌细胞没有机会产生抗药性。另一组癌细胞来自一名接受过标准铂类药物治疗并产生抗药性的患者。

所有的小鼠都长出了肿瘤。当肿瘤足够大时，这些作者用一种SMYD3抑制剂、环磷酰胺、前两者的组合或无活性溶液来治疗这些小鼠。仅仅抑制SMYD3就能适度减缓肿瘤的生长。环磷酰胺最初停止了来自这两名患者的肿瘤的生长，但大约两周后肿瘤又开始生长，表明它们已经产生了抗药性。然而，这两种药物的组合使用使肿瘤停止了生长。在实验期间，它们没有重新开始生长。

Mosammaparast说，“我们正在与其他一些研究团队讨论尽快开始1期临床试验。我们将面临的挑战之一是说服医生重新使用一种旧药。但这种策略的好处是，它可能在当前疗法失败的地方发挥作用。这种治疗方法对接受铂类药物治疗但已复发的患者和对未治疗的患者的效果一样好。小细胞肺癌患者迫切需要更好的治疗方法，我对这项新研究提出的潜在治疗前景感到非常兴奋。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Valentina Lukinović et al. SMYD3 Impedes Small Cell Lung Cancer Sensitivity to Alkylation Damage through RNF113A Methylation–Phosphorylation Cross-talk. Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0205.

2. Drug combo therapy in mice blocks drug resistance, halts tumor growth
https://medicalxpress.com/news/2022-08-drug-combo-therapy-mice-blocks.html