Sci Adv：脂肪肝为何从中央静脉"起火"？空军军医大学王琳等团队揭示LSEC区域化通过视黄酸-FGF1轴守住脂质平衡

肝窦内皮细胞（LSEC）区域化对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）发病机制的贡献尚未明确。

2026年6月19日，空军军医大学王琳，Juanli Duan和何飞共同通讯在Science Advances在线发表题为“Liver endothelial zonation orchestrates hepatic steatosis onset through retinoic acid–regulated FGF1”的研究论文。该研究发现，在MASLD早期，脂质沉积选择性发生于中央静脉周围区域。

多组学分析证实，肝细胞和LSEC中中央静脉周围的脂质代谢均增强。机制上，中央静脉周围LSEC标志物c-Kit通过核受体RXRG转录激活成纤维细胞生长因子1（FGF1），后者经FGFR4信号通路抑制肝细胞脂质蓄积。视黄酸（RXRG的内源性配体及活性维生素A代谢产物）模拟了FGF1的抗脂肪变性效应。临床数据显示，膳食维生素A摄入量与MASLD严重程度呈负相关，提示维生素A补充剂在早期干预中具有治疗可能。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，影响约30%至40%的成年人口。尽管其疾病负担日益加重，但由于其发病机制具有异质性，涉及脂毒性、胰岛素抵抗、氧化应激、免疫炎症通路及肝外因素之间复杂的交互作用，MASLD仍然是治疗学上的难题。揭示其早期发生机制并阻断脂质沉积，有望阻止MASLD进展。源自门静脉周围（PP）区和中央静脉周围（PC）区的肝细胞呈现不同的基因表达与代谢特征，这一现象被称为“肝脏分区性”。关键调控因子包括氧梯度、Wnt/β-连环蛋白信号通路、R-spondin蛋白以及E3连接酶ZNRF3/RNF43。尽管肝脏再生、毒素暴露及自身免疫性肝炎表现出分区性病理特征，但肝脏分区性在MASLD进展中的作用仍不明确。临床及临床前证据表明，脂质沉积以PC区为主，且MASLD可驱动分区性代谢重编程。He等人的最新研究发现胰岛素对脂质代谢具有空间调控作用，提示肝脂肪变性存在分区特异性起始机制。

图1.肝脂的分区沉积（摘自Science Advances）

肝窦内皮细胞（LSECs）作为高度特化的内皮细胞，通过空间分区性维持肝脏稳态。Halpern等人首创配对细胞测序技术，建立了肝脏内皮细胞的空间转录组图谱。Inverso等人进一步根据c-Kit表达梯度（沿中央静脉至门静脉轴）对分区性LSECs进行分层，为血管分区性提供了重要见解。在此基础上，作者揭示了PC区LSECs在支持肝细胞再生中的关键作用，并进一步发现年龄驱动的代谢紊乱会重塑内皮细胞分区性。这些发现提示LSECs的分区性异质性在调控肝脏发病机制中具有重要作用。鉴于在脂肪变性-炎症-纤维化进展过程中LSECs会发生毛细血管化及功能障碍，本研究系统探讨了其分区依赖性对MASLD起始的贡献。

简言之，作者证实了在MASLD早期进展中，PC区出现肝脏脂质蓄积。c-Kit作为肝脏内皮细胞分区性的主要调控因子，表现出抗脂肪变性特性。机制研究表明，PC区LSECs通过视黄醇X受体γ（RXRG）依赖性转录激活产生成纤维细胞生长因子1（FGF1）。视黄酸（RA）作为内源性RXR配体及维生素A的活性代谢产物，通过增强LSEC来源的FGF1信号通路减轻MASLD。临床数据进一步证实膳食维生素A水平与MASLD严重程度呈负相关性，提示充足的膳食维生素A补充可能有助于预防MASLD的发生。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed4384