每年致6万婴幼儿死亡的RSV病毒，迎来全球首个为所有婴儿设计的“防御利器”

秋冬季节到来，各大医院的儿科又挤满了“感冒发烧”的患儿。呼吸道感染为有娃家庭带来了不少困扰，许多家长中流传着“一到冬天，十个娃九个咳”的说法。

除了常见的普通感冒和流感，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心顾问申昆玲教授提醒：还有一种更危险的呼吸道病毒，传播能力比流感更强，严重的可致命，也是全球导致婴儿住院的第一大原因——它就是呼吸道合胞病毒（RSV）。据CNN报道，在美国，儿童RSV正以异常高的水平传播，使儿童医院不堪重负。数家医院表示，他们已经被RSV患儿“淹没”了。

RSV行踪隐秘，一向难以预防，是全球婴幼儿的重要健康威胁，也为全世界带来了巨大的疾病负担。不过，最近的好消息是：它可以像流感一样，通过打一针来预防了。但打的不是传统疫苗，而是刚刚在欧盟获批的预防用单抗。

RSV，藏在“感冒发烧”背后的“核爆弹”

很多人都没听说过呼吸道合胞病毒（RSV）。但事实上，几乎每个成年人都曾经不知不觉感染过了RSV，并且很可能反复感染过多次。

这是因为RSV感染最开始一般是上呼吸道感染，症状类似于普通感冒，很容易藏身于众多导致感冒样症状的病毒、细菌感染中，蒙混过关。据统计，2岁以下的婴幼儿中有95%都感染过RSV^[1]。1岁以下婴儿尤其高危，在急性呼吸道病毒流行高峰季，RSV感染占婴儿急性呼吸道感染的80%以上^[2]。

不过，由于RSV早期感染症状容易和感冒混淆，其危害性长期以来没有得到真正的重视。严重RSV感染大多侵犯身体机能更弱、免疫系统不完善的人群，比如孩子和老人。而对于婴幼儿来说，RSV就像藏在呼吸系统中的“核爆弹”，是全球婴儿住院的首要致病因素^[3]。

感染RSV的婴幼儿通常伴随喘息或呼吸困难，如呼吸时鼻孔张开、快速或短促地呼吸、咕哝的声音、胸部随着呼吸而下陷，以及皮肤由于缺氧而变蓝或变紫的迹象^[4]。我们无法预测哪些婴儿会身患重病并最终住进医院：15～50%的患儿会因RSV感染而影响到下呼吸道，可能引发毛细支气管炎、咽喉气管支气管炎甚至病毒性肺炎。1～3%的婴幼儿感染RSV后需要住院，而住院的婴幼儿中，有5～10%会严重到需要进入重症监护室（ICU/PICU）^[5]。

对于婴幼儿而言，RSV感染如同恶魔抽签：炸弹不爆，平安无事；炸弹一爆，可能就带会走幼小的生命。

研究估计，仅在2015年一年，全球5岁以下婴幼儿发生了3,310万例RSV下呼吸道感染，造成320万人住院，近6万人死亡——相当于每十分钟，世上就有一个孩子死于RSV感染。其中，不到6个月大的婴儿有140万例住院，超过2.7万人死亡^[6]。

中国被认为是全球因RSV感染导致儿童下呼吸道感染（LRTI）人数最多的国家之一。据WHO统计，2020年全球约有3,500万5岁以下儿童感染RSV，其中我国儿童患者有300万人^[7]。一项研究显示，国内5岁以下儿童因RSV引起的急性下呼吸道感染住院人数占全球总数的18～27%；平均来看，我国每天有2,500名幼儿因RSV感染住院，一年有高达7,400名幼儿因此死亡^[8]。

RSV感染对孩子的危害还可能持续至成年：婴幼儿时期经历过严重的RSV感染会显著增加日后患上哮喘的风险^[9]。控制RSV感染、降低婴幼儿住院和死亡，也就成了医学界共同的目标。

抗体“防御利器”显身手，帮宝宝抵御RSV侵扰

1957年，科学家首次在儿童呼吸道感染中找到RSV，并通过抗体分析，发现这种病毒感染在婴幼儿中极为普遍^[10]。六十多年来，大量相关研究为人类认识病毒、控制感染打开了一扇窗。

遗憾的是，RSV感染比较难防难治。多年来，既没有出现针对性的治疗手段，也没有很好的预防措施，相关的疾病负担长期没有改善。但最近几年，这种现状正在被科技的进步颠覆。

疫苗方面，在新技术的加持下，原本被认为极难研发的RSV疫苗成了数十个国际“玩家”的竞技场。已有多种预防RSV的疫苗进入了III期临床试验，目前都尚未面市。

另一方面，WHO推荐优先考虑使用长效单克隆抗体，帮助婴幼儿预防RSV感染^[11]。近期，单抗技术出现重大突破。就在今年11月，长效预防用单抗Beyfortus (nirsevimab) 在欧盟首次获批，使单抗帮助广泛婴幼儿群体预防RSV感染成为可能。Beyfortus由赛诺菲和阿斯利康联合开发。

人类在上个世纪就发现抗体能够发挥类似疫苗的作用，用来预防RSV感染。1998年，首个专门针对RSV预防的帕利珠单抗（palivizumab）在美国获批上市，虽然效果明显，但它需要在长达5个月的RSV高峰季节每月注射一次。因此，欧美、日本等国家都限定帕利珠单抗只用于RSV重症风险最高的婴儿。

因此，我们需要一个中和能力更强、半衰期更长，又不需要多次注射的单克隆抗体。而临床试验结果表明，nirsevimab能够精准中和RSV病毒上结合能力最强的地方，因此具有更高的中和效率^[12]。在体外实验中，nirsevimab中和RSV病毒的能力比帕利珠单抗高50倍以上，而在RSV的大鼠肺炎模型里也比帕利珠单抗强9倍^[13]。

【附图. nirsevimab结合的位点在融合前构象的RSV病毒F蛋白（Prefusion RSV F），这一状态是RSV 病毒最“脆弱”的时刻（图片来源：CDC 2022年6月ACIP）】

除了战斗力更强，Beyfortus也实现了“一针到底”。它在抗体的Fc结构域引入了YTE突变，让抗体在人体内的平均半衰期达到60-70天左右^[13]，是普通IgG类抗体平均半衰期的3倍左右^[14]，只需注射一次，就能为婴幼儿在整个RSV流行季中提供持续保护。

在临床试验方面，Beyfortus的两项关键临床研究证明了它的有效性。一项是在妊娠期短于35周的早产婴儿中进行的二期临床试验^[15]，另一项则是在健康的足月婴儿或晚期早产儿中进行的Melody三期临床试验，证明了它的效果不再局限于高危婴幼儿，能帮助广泛婴幼儿群体抵御RSV^[16]。

注射一针Beyfortus后，RSV感染引起的下呼吸道感染风险是否显著降低了？研究结果是肯定的——而且降低了七成以上。

临床试验显示，在早产儿中，Beyfortus使RSV导致的下呼吸道感染风险降低了70.1%；在晚期早产儿和足月儿中，已发表的第一组受试者结果显示，这一风险降低了74.5%。两项试验结果都发表在《新英格兰医学杂志》上^[13][14]。2021年，Melody临床试验被《自然医学》评为2022年将改变药物未来的11项临床试验之一^[17]。

【附图. 单机注射Beyfortus在150天内一直维持了良好的RSV防护作用（图片来源：引文16）】

除了提供高效防护，Beyfortus安全性也同样优异。作为为所有婴幼儿设计的RSV预防药物，Beyfortus在多项临床试验中的不良反应发生率与生理盐水相似^[16][17]。

2022年11月，Beyfortus获得欧盟委员会批准，作为全球首个且唯一、可广泛应用于婴幼儿预防RSV疾病的产品，有望为更多宝宝穿上一件“防弹衣”。在我国，Beyfortus也于2021年1月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予的“突破性治疗药物程序”，有望加速获批上市。

覆盖所有婴幼儿值得吗？为RSV算笔账

如果Beyfortus能像疫苗那样，将目标人群扩展到所有婴幼儿，从公共卫生决策角度来看，另一个值得关注的问题就是预防的“性价比”。

实际上，抗体预防RSV确实很“值”。在公共卫生方面，Beyfortus不仅可以一针帮助婴幼儿防护一个流行季的RSV风险，还在公共卫生角度做到了“经济”高效。在RSV感染激增的时期，大量婴幼儿出现重症会导致病床紧张。以2019年为例，我国5岁以下RSV感染住院儿童高达60多万人^[8]，而儿科医院床位数仅为35.9万张^[18]。Beyfortus大幅降低了婴幼儿感染后的就诊和住院风险，也能起到防止医疗挤兑的公卫作用。

在科技进步的同时，RSV病毒的传播规律也在悄悄发生改变。过去，RSV一般在11月至次年3月的冬春季流行，但近几年来，或许受新冠疫情影响，RSV出现了反季流行的趋势，并且流行高峰比往年更加严峻。

2021年8月，北半球各国就已经出现了一个反常的RSV感染高峰，在南半球的澳大利亚，RSV感染同样罕见地出现在了夏季1月与2月。今年10月以来，美国多个地区RSV感染人数持续呈上升趋势，美国正在面临严重的儿科医疗挤兑，全国超过7成的儿科医院病床紧缺。公共卫生专家表示，美国今年秋冬将同时面对RSV、新冠和流感“三重叠加流行”（Tripledemic）。而全球其他地区的RSV阳性检出率也远高于正常年份同期水平^[19]。

【附图. 美国RSV病例出现反常夏季高峰，2022年9月以来病例数显著上升（图片来源：美国CDC）】

这种情况下，相比于接种后1～2周才能起效的疫苗，Beyfortus这种使用时间灵活、即刻起效的被动免疫制剂，优势将更为显著。

从Melody试验的结果估计，仅仅11名婴幼儿使用Beyfortus就能减少一次下呼吸道感染，每57名婴幼儿使用，就避免了一次呼吸道感染导致的住院。这种防护效率与很多儿童疫苗没有差异^[16]。

Beyfortus的获批使用，将让所有婴幼儿都有机会远离RSV感染，平安度过人生的第一个冬天。

参考资料：

1，Griffiths C, et al. Clin Microbiol Rev. 2017 Jan;30(1):277-319.

2，Piedimont G, Perez MK. Pediatrics in Review, 2014; 35(12): 519-530.

3，McLaurin KK, et al. Journal of Perinatology: official journal of the California Perinatal Association. 2016;36(11):990-6.

4，谢正德, 徐保平,等. 儿童呼吸道合胞病毒感染诊断,治疗和预防专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志 2020年35卷4期, ISTIC PKU CA, 2022.

5，Borchers AT, Chang C, Gershwin ME, Gershwin LJ. Respiratory syncytial virus--a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Dec;45(3):331-79.

6，Shi T, McAllister DA, O'Brien KL, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2015: a systematic review and modelling study. Lancet. 2017 Sep 2;390(10098):946-958.

7，https://www2.shkp.org.cn/content.html?type=lc&id=96344

8，Li Y, Johnson EK, Shi T, et al. National burden estimates of hospitalisations for acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children in 2019 among 58 countries: a modelling study. Lancet Respir Med. 2021 Feb;9(2):175-185.

9，Wu P, Hartert TV. Evidence for a causal relationship between respiratory syncytial virus infection and asthma. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011. Sep; 9(9): 731–745.

10，CHANOCK R, ROIZMAN B, MYERS R. Recovery from infants with respiratory illness of a virus related to chimpanzee coryza agent (CCA). I. Isolation, properties and characterization. Am J Hyg. 1957 Nov;66(3):281-90.

11，卢根,申昆玲. 《世界卫生组织推荐用于呼吸道合胞病毒感染被动免疫理想的单克隆抗体的产品特性》文件介绍与解读[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(24):1844-1847.

12，Tian D, Battles MB, Moin SM, et al. Structural basis of respiratory syncytial virus subtype-dependent neutralization by an antibody targeting the fusion glycoprotein. Nat Commun. 2017 Nov 30;8(1):1877.

13，Zhu Q, McLellan JS, Kallewaard NL, et al. A highly potent extended half-life antibody as a potential RSV vaccine surrogate for all infants. Sci Transl Med. 2017 May 3;9(388): eaaj1928.

13，Lobo ED, Hansen RJ, Balthasar JP. Antibody pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci. 2004;93(11):2645-2668. doi:10.1002/jps.20178

14，Griffin MP, Yuan Y, Takas T, et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. N Engl J Med. 2020 Jul 30;383(5):415-425.

15，Hammitt LL, Dagan R, Yuan Y, et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants. N Engl J Med. 2022 Mar 3;386(9):837-846.

16，Arnold C. 11 clinical trials that will shape medicine in 2022. Nat Med. 2021. 27, 2062–2064

17，2020年中国卫生健康统计年鉴

18，https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-06-22-23/03-RSV-McMorrow-508.pdf