Cancer Res Commun：科学家识别出能调节肿瘤中血管发生的新型分子通路

新血管的形成，即血管发生（angiogenesis），对于癌症的发生和进展至关重要，其由多种不同的蛋白信使分子所控制，这些蛋白信使分子会刺激或抑制血管的生长，YAP1在血管发生过程中发挥着重要作用，但目前研究人员并不是完全理解这一过程的分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research Communications上题为“A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现了一种能调节YAP1的特殊信号通路，同时还揭示了该蛋白如何在正常和低氧状况下促进血管发生。

癌症与异常的血管生长相关，由于运输不畅，常常会导致肿瘤环境中的营养物质和氧气缺乏，较低的氧气水平（缺氧）会限制癌细胞存活的能力，因此在缺氧状况下，肿瘤细胞或许就会通过上调多种信号通路（比如YAP1）来诱发血管发生，而这些信号通路能调节血管生长、模式和功能。在一系列实验中，研究人员发现，YAP1能控制参与新血管形成的多个基因的表达，这或许就证实了YAP1对于血管发生的重要性，随后研究人员重点描述了正常和缺氧条件下调节YAP1的分子途径，以及YAP1在血管发生过程中所控制的下游通路。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerrescommun/article/2/7/624/706954/A-Novel-PHD2-VHL-mediated-Regulation-of-YAP1

结果发现，YAP1的活性及其在细胞中的定位高度依赖于肿瘤环境中氧气的水平，在正常水平氧气状况下，YAP1位于细胞质和细胞核中，然而，在缺氧条件下，大部分的YAP1被发现存在于细胞核内。随后研究人员识别出了导致这一转变的关键分子事件，在正常的氧气状况下，YAP1能被PHD2蛋白所改变，后者能将羟基化学修饰基团添加到YAP1上，从而就会导致YAP1与蛋白质VHL之间发生相互作用，VHL能靶向YAP来用作蛋白质降解。另外，在缺氧状况下，YAP1就无法与PHD2相互作用，从而就会变得相当稳定，并使其能够与促血管生成蛋白HIF1α相互作用，并增加参与血管生长的蛋白质的表达。

重要的是，研究人员证实了YAP1与肿瘤发生之间的临床关联，他们发现，相比正常的肾脏组织而言，YAP1的核内表达在肾细胞癌患者的样本中要高一些，此外，YAP1与蛋白HIF1α之间的相互作用在肿瘤组织中要比正常组织中高。这些研究数据表明，YAP1对于血管发生非常重要，同时其或许能作为开发抗癌药物的新型靶点，尤其是肾细胞癌。

研究者Srikumar Chellappan说道，YAP1能被一种新型的翻译后修饰所调节，这种修饰主要参与特定区域的脯氨酸羟化过程，其对氧气水平尤为敏感，相关研究发现以及阐明YAP1在新血管生成过程中的关键作用，或许为研究人员开发抵御多种由YAP1所诱导的癌症（以及诸如肾细胞癌等癌症）的新型疗法提供了新的思路和希望，在诸如肾细胞癌等癌症中，VHL会发生缺失而且YAP1的水平会升高。

综上，本文研究揭示了在常氧细胞中YAP1被PHD2和VHL所调节的一种新型模式，这或许就表明，YAP1所介导的VEGF和其它基因表达的诱导或许会促进肿瘤中的缺氧反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Namrata Bora-Singhal,Biswarup Saha,Durairaj Mohankumar，et al. A novel PHD2/VHL- mediated regulation of YAP1 contributes to VEGF expression and angiogenesis, Cancer Research Communications (2022). DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-21-0084