Cell：新研究鉴定出杀死横纹肌肉瘤细胞的药物
来源：本站原创 2019-05-10 18:33
2019年5月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员开发出一种新的动物模型，该模型有望更便宜、更容易使用，并能改善针对癌症和其他潜在疾病的个性化治疗。具体而言，他们描述了利用他们的免疫缺陷斑马鱼模型在单细胞分辨率下可视化观察活体动物的药物反应。他们还为横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）---一种在主要儿童中出现的肌肉癌---确定了一种有前景的新
2019年5月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员开发出一种新的动物模型，该模型有望更便宜、更容易使用，并能改善针对癌症和其他潜在疾病的个性化治疗。具体而言，他们描述了利用他们的免疫缺陷斑马鱼模型在单细胞分辨率下可视化观察活体动物的药物反应。他们还为横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma）---一种在主要儿童中出现的肌肉癌---确定了一种有前景的新疗法。相关研究结果于2019年4月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Visualizing Engrafted Human Cancer and Therapy Responses in Immunodeficient Zebrafish”。
论文通讯作者、麻省总医院癌症中心的David Langenau博士说，“我们创建出首个免疫缺陷斑马鱼模型，在其中可强有力地植入和培养人类癌症。”
论文第一作者、Langenau实验室研究员Chuan Yan博士补充道，“这些免疫受损的斑马鱼在光学上是透明的，这让能够我们在一段时间内观察单个癌细胞的细胞特征和治疗反应。这种模型有潜力改变个性化治疗的规模，并且首次提供前所未有的能力在单细胞分辨率下对各种癌症过程进行成像观察。”
尽管将人癌细胞移植到动物模型中有助于确定促进肿瘤生长、转移和产生治疗反应的机制，但是传统的小鼠模型具有显著的局限性，包括维持它们所需的成本和空间以及难以可视化观察植入到小鼠皮肤下面的肿瘤细胞。做到这一点需要构建预先植入的“窗口”，而这又不允许癌细胞在整个小鼠体内传播。
之前的研究已将人肿瘤细胞植入到两天大的尚未形成免疫系统的斑马鱼幼鱼中。但是，这些细胞植入物最终会被免疫系统排斥，从而无法评估长期的治疗反应。此外，两天大的斑马鱼不能在与人体细胞相同的温度下生长，这阻碍了在这些模型中准确地再现肿瘤产生。
由Langenau团队开发的这种突变斑马鱼品系在发育到成年期是透明的，并且缺乏两个基因，这导致T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的缺乏。这些研究人员能够将几种类型的癌细胞---来自实体瘤和血液系统肿瘤---移植到他们开发的免疫缺陷斑马鱼模型中，在那里它们产生类似于在人体中发现的肿瘤。直接从患有黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和横纹肌肉瘤等肿瘤的患者体内获得的肿瘤细胞也成功地在成年的斑马鱼中生长28天以上，不过也有不少斑马鱼死于癌症进展。
Langenau团队使用他们的模型来研究两种药物---奥拉帕尼和替莫唑胺---的联合使用是否能够抑制横纹肌肉瘤的生长，其中这两种药物当前在临床试验中用于治疗尤文氏肉瘤。他们使用这种新的斑马鱼模型和小鼠模型开展的实验表明，尽管单独使用这两种药物中的一种对治疗这两种癌症模型的效果都有限，但是它们的联合使用可清除这两种动物模型中的横纹肌肉瘤细胞，而且这种斑马鱼模型允许在单细胞水平下可视化观察治疗反应。
Langenau说，“这项研究特别令人兴奋，原因有两个。首先，针对一种破坏性的儿童癌症，我们鉴定出一种潜在的新疗法。其次，我们如今发现多种人类肿瘤能够在免疫缺陷斑马鱼中生长。这种模型有可能改变我们在临床试验之前评估药物的方式，从而降低所需的成本和时间，允许快速评估联合疗法，并且直接在单细胞分辨率下观察药物反应。这种模型将真正改变癌症生物学。”
这些研究人员如今正在与麻省总医院和达纳法伯癌症研究所的临床试验团队和制药公司合作对现有的临床试验进行了改进，将横纹肌肉瘤纳入其中，这将是首个基于斑马鱼研究的II期癌症药物临床试验。Langenau团队还正在探究这种模型在免疫疗法、干细胞生物学和再生医学中的潜在用途。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Chuan Yan et al. Visualizing Engrafted Human Cancer and Therapy Responses in Immunodeficient Zebrafish. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.004.
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.004。
论文通讯作者、麻省总医院癌症中心的David Langenau博士说，“我们创建出首个免疫缺陷斑马鱼模型，在其中可强有力地植入和培养人类癌症。”
论文第一作者、Langenau实验室研究员Chuan Yan博士补充道，“这些免疫受损的斑马鱼在光学上是透明的，这让能够我们在一段时间内观察单个癌细胞的细胞特征和治疗反应。这种模型有潜力改变个性化治疗的规模，并且首次提供前所未有的能力在单细胞分辨率下对各种癌症过程进行成像观察。”
尽管将人癌细胞移植到动物模型中有助于确定促进肿瘤生长、转移和产生治疗反应的机制，但是传统的小鼠模型具有显著的局限性，包括维持它们所需的成本和空间以及难以可视化观察植入到小鼠皮肤下面的肿瘤细胞。做到这一点需要构建预先植入的“窗口”，而这又不允许癌细胞在整个小鼠体内传播。
之前的研究已将人肿瘤细胞植入到两天大的尚未形成免疫系统的斑马鱼幼鱼中。但是，这些细胞植入物最终会被免疫系统排斥，从而无法评估长期的治疗反应。此外，两天大的斑马鱼不能在与人体细胞相同的温度下生长，这阻碍了在这些模型中准确地再现肿瘤产生。
由Langenau团队开发的这种突变斑马鱼品系在发育到成年期是透明的，并且缺乏两个基因，这导致T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的缺乏。这些研究人员能够将几种类型的癌细胞---来自实体瘤和血液系统肿瘤---移植到他们开发的免疫缺陷斑马鱼模型中，在那里它们产生类似于在人体中发现的肿瘤。直接从患有黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和横纹肌肉瘤等肿瘤的患者体内获得的肿瘤细胞也成功地在成年的斑马鱼中生长28天以上，不过也有不少斑马鱼死于癌症进展。
Langenau团队使用他们的模型来研究两种药物---奥拉帕尼和替莫唑胺---的联合使用是否能够抑制横纹肌肉瘤的生长，其中这两种药物当前在临床试验中用于治疗尤文氏肉瘤。他们使用这种新的斑马鱼模型和小鼠模型开展的实验表明，尽管单独使用这两种药物中的一种对治疗这两种癌症模型的效果都有限，但是它们的联合使用可清除这两种动物模型中的横纹肌肉瘤细胞，而且这种斑马鱼模型允许在单细胞水平下可视化观察治疗反应。
Langenau说，“这项研究特别令人兴奋，原因有两个。首先，针对一种破坏性的儿童癌症，我们鉴定出一种潜在的新疗法。其次，我们如今发现多种人类肿瘤能够在免疫缺陷斑马鱼中生长。这种模型有可能改变我们在临床试验之前评估药物的方式，从而降低所需的成本和时间，允许快速评估联合疗法，并且直接在单细胞分辨率下观察药物反应。这种模型将真正改变癌症生物学。”
这些研究人员如今正在与麻省总医院和达纳法伯癌症研究所的临床试验团队和制药公司合作对现有的临床试验进行了改进，将横纹肌肉瘤纳入其中，这将是首个基于斑马鱼研究的II期癌症药物临床试验。Langenau团队还正在探究这种模型在免疫疗法、干细胞生物学和再生医学中的潜在用途。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Chuan Yan et al. Visualizing Engrafted Human Cancer and Therapy Responses in Immunodeficient Zebrafish. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.04.004.
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