重磅综述！靶向ncRNA以克服癌症治疗耐药性的潜力

来源：生物谷原创 2022-04-21 17:37

由于ncRNAs是癌症治疗耐药性的关键调节和预测因子，它们可以作为治疗佐剂和肿瘤不可知治疗策略的组成部分，以提高现有治疗方式的抗癌反应，包括化疗、放射治疗、ICIS和靶向治疗。

现在众所周知，优势的RNA转录本是非编码RNA(NcRNAs)，而不是编码蛋白质的转录本。NcRNAs，特别是microRNAs(MiRNAs)、长非编码RNAs(LncRNAs)和CircRNAs(CircRNAs)，被广泛认为是多种癌症标志的普遍调节因子，如增殖、凋亡、侵袭、转移和基因组不稳定。

尽管最近在癌症治疗方面有所发现，但对化疗、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗的耐药性仍然是一个重大挫折。最近的研究表明，ncRNAs还通过重新连接必要的信号通路，在对不同癌症治疗的耐药性中发挥重要作用。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00975-3

近日，中山大学癌症研究中心的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Targeting non-coding RNAs to overcome cancer therapy resistance”的综述性文章，在这篇综述中，研究者介绍了调控失调的ncRNAs控制对四种主要类型癌症治疗的耐药性的复杂机制。

研究者将集中讨论ncRNAs作为生物标记物预测治疗反应(内在耐药)和在治疗开始后检测治疗耐药(获得性耐药)的当前临床意义。此外，研究者将介绍靶向ncRNA以克服癌症治疗耐药性的潜力，并将讨论ncRNA靶向治疗的挑战-特别是递送系统的开发。

NcRNAs介导的药物耐药机制

由miRNAs、lncRNAs或CircRNAs介导的癌细胞对酪氨酸激酶抑制剂、化疗、放射和免疫检查点抑制剂耐药的常见机制的例子。常见的机制包括：(1)调节防御外源物质的内在途径，例如miR-27A直接与SLC7A11结合，减少谷胱甘肽(GSH)与顺铂的结合，使细胞内环境解毒，从而导致miR-27A的减少，从而导致顺铂耐药性的产生；

(2)促进生存信号通路，如由hnRNPA2B1包装的lncARSR，然后与miR-34a和miR-449结合，间接上调Axl和c-met，从而参与对Sunitinib的耐药性；MIR100HG及其嵌入的miRNAs、miR-100和miR125b，通过激活Wnt信号来调节西妥昔单抗；

(3)加速DNA损伤修复，如miR-410，抑制PTEN的翻译，激活PI3K/mTOR信号通路，加速DNA损伤修复，诱导放疗耐药；CircAKT3抑制miR-198，进而激活PI3K/AKT信号通路，触发顺铂耐药；

(4)诱导基因组不稳定，例如，lncRNA CCAT2与BOP1和AURKB结合，导致染色体不稳定(CIN)，并对5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂产生耐药性：(5)抑制细胞凋亡或自噬，例如，miR-541靶向RAB相关蛋白RAB1B和自噬相关基因2A(ATG2A)，抑制自噬，进一步加速索拉非尼的耐药性；

(6)调节细胞代谢，如MACC1-AS1结合并抑制miR-145-5p，下调脂肪酸氧化途径的关键元件(CPT1和ACS)，导致对FOLFOX化疗方案的耐药；

(7)调节肿瘤免疫微环境中渗透的免疫细胞，包括T细胞、髓系抑制细胞(MDSCs)和自然杀伤细胞，如CircMET海绵miR-30-5p，间接抑制趋化分子CXCL10，从而阻断CD8+免疫细胞的运输；LINK-A促进TP53和RB的降解，从而减少CD8+T细胞和颗粒酶B NK细胞的数量；CircUHRF1结合并抑制miR-449c-5p，上调Tim-3，抑制NK细胞功能；miR-146a、miR155、miR-125b、miR-100、let-7e、miR-125a、miR-146b和miR-99b由黑色素瘤细胞通过细胞外小泡释放，并内化到髓系细胞中，促进MDSC分化。

靶向ncRNAs以克服治疗耐药性的治疗策略

已经开发了各种基于RNA的疗法，其中一些已经得到FDA的批准。值得注意的是，所有这些疗法都针对特定的mRNAs，以下调相应基因的表达。虽然lncRNAs一直是最近研究的焦点，但还没有作为治疗靶点的临床研究。

基于miRNA的疗法的实用性已经在第二阶段和第三阶段临床试验中开发出来。针对ncRNA的治疗方法通常有两种策略之一：第一种是抑制特定的ncRNA分子的过度表达，第二种是过度表达肿瘤抑制因子ncRNA。