Nature：揭示ADAR1突变导致ZBP1依赖性免疫病变

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院的研究人员在小鼠模型中展示了ADAR1基因的突变是如何启动生化途径，产生危害发育中的大脑和身体其他部位的自身免疫反应。相关研究结果发表在2022年7月28日的Nature期刊上，论文标题为“ADAR1 mutation causes ZBP1-dependent immunopathology”。

ADAR基因含有制造免疫系统所使用的蛋白的指令。正常情况下，身体的免疫系统会抵御病原体、外来物和癌症。当身体错误地识别自己的RNA时，由ADAR1基因产生的一种RNA编辑酶会介入，阻止异常的免疫激活。

ADAR1基因的突变在北欧血统的人中很常见。当人身上还存在第二个特定的突变时，它们可以共同导致一种疾病，即胚胎、胎儿或新生儿似乎在过度地抵抗病毒感染，但没有致病原体存在。这种疾病在人身上被称为艾卡迪-古特雷斯综合征（Aicardi-Goutieres Syndrome）。

虽然大多数有这种突变的婴儿没有症状，但这种疾病的严重形式可能导致认知障碍、额外的神经系统问题和其他器官的损害，如肾脏和肝脏，而且可能是致命的。虽然艾卡迪-古特雷斯综合征和系统性红斑狼疮不被认为是相关的，但是这两种疾病有一些共同特征。

因为它看起来像婴儿正在努力克服一种烈性的病毒，但不能检测到实际的感染，这种疾病似乎是模拟出生前或出生后不久获得的感染。

研究这种突变的免疫学影响，除了增加关键的知识以提高对这种破坏性疾病的医学理解外，还可以对最终导致异常炎症的遗传和生物化学活动及相互作用的某些方面提供更广泛的见解。

这些作者了解到，ADAR1基因的一个特定结构域的点突变可以导致一种称为ZBP1的哺乳动物蛋白的激活。这种蛋白可以触发程序性细胞死亡，也可以调节其他基因活动，对假想的威胁做出戏剧性的反应。

他们发现，剔除ZBP1可以清除ADAR1突变带来的明显的破坏性影响，但并没有消除该突变激活的炎症程序。参与细胞死亡的一个基因的丧失也有一些保护作用。然而，他们吃惊地发现，如果他们把ZBP1和其他几个参与细胞死亡的酶一起剔除，那么这种多重剔除反而使事情变得更糟。

ADAR1突变小鼠的免疫病理是由ZBP1驱动的。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04896-7。

这些发现表明，来自我们自己细胞内的RNA被ADAR1改变，而当这种情况不正常时，其结果是激活ZBP1。出乎意料的是，这项新研究发现，这种ZBP1激活导致的损害与激活细胞死亡---这是以前描述的ZBP1的功能---无关。相反，他们的研究表明，ADAR1基因的突变使ZBP1成为炎症反应的信号，使身体攻击自己的组织，即使没有病原体存在的情况下。

此外，这些研究结果还指出了caspase-8酶的双重功能，它既是程序性细胞死亡的媒介，也是ZBP1细胞死亡和炎症的抑制剂。

这些作者在他们的论文中写道，“事实上，caspase-8的存在和缺失都可能驱动ADAR1突变小鼠的病理变化。”

他们认为，两种不同类型的程序性细胞自我毁灭，以及炎症信号的产生，可能都促进这种病理变化。根据细胞和组织类型的不同，它们可能在不同程度上发生，导致携带与正在研究的自身免疫疾病相关的两个基因的动物的器官损伤。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nicholas W. Hubbard et al. ADAR1 mutation causes ZBP1-dependent immunopathology. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04896-7.