全球**突破性生物疗法：东沛制药治疗神经营养性角膜炎新药欧适维®在华获批
来源：生物谷 2020-08-20 13:32
2020年8月20日，意大利制药企业东沛制药宣布，中国国家药品监督管理局已批准其塞奈吉明滴眼液（欧适维®）用于治疗中度或重度神经营养性角膜炎（NK）——一种会导致角膜瘢痕形成和视力下降的罕见进展性眼病。
2020年8月20日，意大利制药企业东沛制药宣布，中国国家药品监督管理局已批准其塞奈吉明滴眼液（欧适维®）用于治疗中度或重度神经营养性角膜炎（NK）——一种会导致角膜瘢痕形成和视力下降的罕见进展性眼病。
“神经营养性角膜炎病因复杂、易反复发作等特点，很多患者在就诊时已经出现角膜上皮缺损或者角膜溃疡，需要做手术或长期睑裂缝合来治疗，对患者的工作生活造成极大的不便，” 中华医学会眼科学分会角膜病学组主任委员兼山东省眼科医院院长史伟云教授表示，“研究显示欧适维®通过促进角膜愈合，促进角膜神经再生修复，有望改变神经营养性角膜炎的治疗方式，为患有此类罕见疾病的患者带来新的治疗方法。”
神经营养性角膜炎是一种因角膜神经功能受损而导致的罕见病，其成因包括疱疹或其他感染、眼表损伤、眼部或神经外科手术、以及一些如糖尿病等会损害到角膜知觉和营养的全身性疾病。如不及时发现并控制，该疾病的病情会逐渐加重并导致持续的上皮缺损、角膜溃疡、基质溶解、穿孔和视力下降。截至目前，神经营养性角膜炎的治疗选择还局限于对症治疗，而不是从疾病的病因及角膜神经损伤入手。目前的对症治疗包括人工泪液、自体血清滴眼液、睑缘缝合术（一种将眼睑部分缝合在一起的手术）和肉毒杆菌引起的上睑下垂（眼睑闭合）。其他旨在恢复角膜完整性的外科手术，包括结膜瓣手术和角膜移植，但这些手术都具有侵入性，会损害眼睛的外观和功能。
塞奈吉明为一种新型的重组人神经生长因子（rhNGF），在结构上与人体内生成的、包含于眼组织当中的神经生长因子（NGF）蛋白质完全相同，欧适维®正是以此为基础研发成功。这种内源性蛋白质通过多种机制有力支持眼角膜完整性2，并且直接作用于角膜细胞来刺激细胞的生长与存活。此外，已知NGF能结合泪腺上的受体促进泪液分泌，为眼睛提供润滑和自然保护，免受病原体和伤害。这种蛋白质经证实能够支持角膜神经支配，即神经营养性角膜炎当中已经损失的一种神经功能。
科学家发现了NGF的再生潜能并因此获得诺贝尔奖项，但其治疗潜能却一直没有在眼科领域得到转化和应用。终于，东沛制药位于意大利拉奎拉（L’Aquila）的研发中心通过独创的研发工艺生产出了重组人NGF （塞奈吉明）。公司随后开展的一系列试验证实了塞奈吉明在治疗神经营养性角膜炎时的安全性和有效性。欧适维®代表着眼科领域首创的局部用药产品，也是人神经生长因子得以作为药物或治疗手段的首次应用。
“欧适维®是我们在中国获批上市的第一款产品。”东沛制药主席Sergio Dompé先生表示。“我们很高兴将如此重要的疗法提供给中国神经营养性角膜炎患者，同时非常感谢积极参与临床试验、为我们取得今天的进步做出贡献的广大患者和医生。作为以研发为核心的意大利领先生物制药企业，我们始终致力于探索更具创新、更具价值的治疗方案和诊疗模式，来满足对缺乏治疗选择的复杂疾病的需求。未来，我们将积极、持续地将更多的创新疗法和研发项目引入中国，造福更多中国患者。”
欧适维®已获批用于患有中度或重度神经营养性角膜炎的成人患者，一次疗程为8周时间，患者在此期间完全可以轻松完成自我给药，作为单一疗法为患者带来了可避免侵入性手术的一项新的治疗选择。
欧适维®的有效性和安全性已在两项独立双盲随机多中心对照临床试验中得到了证实。项目拥有随机对照试验中最为大型的神经营养性角膜炎患者人群队列。两项试验都在中度或重度神经营养性角膜炎患者中研究了欧适维®作为单一疗法（20 μg/mL）的疗效和安全性，并与无防腐剂人工泪液类赋形剂的治疗手段进行了比较。在欧洲开展的研究NGF0212（REPARO研究，该拉丁字母意为“修复”），将52例患者随机分配到各亚组当中，经过8周的治疗后，治疗组当中约72%的患者得到完全治愈。于美国开展的研究NGF0214将24例患者随机分配到各亚组当中，其中65.2%的受治患者得到完全治愈。REPARO研究的跟踪随访时间更久，其中发现经过8周疗程获得治愈的患者当中有大约82%的患者在一年后仍然保持稳定的治愈状态。
欧适维®在临床试验当中的耐受性相当理想。眼痛是欧适维®最为常见的不良反应，约16%的患者报告出现了眼睛疼痛，这可能与因病丧失的知觉得以恢复有关。超过5%的患者所报告的其他不良事件则包括眼睛肿胀（炎症）、泪液增多（泪液分泌增加）和眼睛充血。REPARO试验项目的研究发现已于美国眼科学会杂志《Ophthalmology》2018年9月刊上发表。美国试验项目的研究发现则于《Opthalmology》的2020年1月刊上发表。
关于神经营养性角膜炎
角膜是人类神经最密集的组织，每平方毫米大约有7,000个神经末梢。这些神经为角膜提供着独一无二的、无可替代的支持；角膜组织通常没有血管，这些神经支配对于维持角膜透明性至关重要。事实上，角膜神经通过产生称为神经介质的可溶性因子和促进知觉依赖性的眨眼和流泪反射来帮助维持眼表健康。
神经营养性角膜炎又称为神经营养性角膜病变，是一种因第五颅神经（三叉神经）的任意一级遭到损伤而引起的罕见眼病。角膜知觉受损的原因包括疱疹性感染或其他感染、眼部或神经外科手术、眼表物理性损伤以及一些破坏知觉的全身性疾病。神经营养性角膜炎可发展为角膜瘢痕和视力丧失。诊断、预后和治疗都以疾病的严重程度为基础，大致可分成三个阶段。第1阶段（轻度）表现为眼表不规则和视力下降；第2阶段（中度）表现为不愈合的持续性上皮缺损（PED）；第3阶段（严重）表现为角膜溃疡，涉及上皮下（基质）组织，可能进展为角膜溶解和穿孔。神经营养性角膜炎晚期患者通常由角膜病专家进行治疗。
参考文献
1. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and Management of Neurotrophic Keratitis. Clinical Ophthalmology. 2014;8:571-9.
2. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24.
3. Bonini S, Lambiase A, Rama P, Sinigaglia F, Allegretti M, Chao W, Mantelli F, for the REPARO Study Group. Phase II Randomized, Double-Masked, Vehicle-Controlled Trial of Recombinant Human Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis. Ophthalmology. 2018;125:1332-43.
4. Chao W, Benitez Del Castillo JM, Dana R, Geerling G, Mantelli F, Massaro-Giordano G, Rama P. Healing of Persistent Epithelial Defects or Corneal Ulcer by Recombinant Human Nerve Growth Factor Eye Drops in Patients with Stage 2 or 3 Neurotrophic Keratitis. Presented at the Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), Barcelona, Spain, June, 10–13, 2017.
5. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24.
塞奈吉明为一种新型的重组人神经生长因子（rhNGF），在结构上与人体内生成的、包含于眼组织当中的神经生长因子（NGF）蛋白质完全相同，欧适维®正是以此为基础研发成功。这种内源性蛋白质通过多种机制有力支持眼角膜完整性2，并且直接作用于角膜细胞来刺激细胞的生长与存活。此外，已知NGF能结合泪腺上的受体促进泪液分泌，为眼睛提供润滑和自然保护，免受病原体和伤害。这种蛋白质经证实能够支持角膜神经支配，即神经营养性角膜炎当中已经损失的一种神经功能。
科学家发现了NGF的再生潜能并因此获得诺贝尔奖项，但其治疗潜能却一直没有在眼科领域得到转化和应用。终于，东沛制药位于意大利拉奎拉（L’Aquila）的研发中心通过独创的研发工艺生产出了重组人NGF （塞奈吉明）。公司随后开展的一系列试验证实了塞奈吉明在治疗神经营养性角膜炎时的安全性和有效性。欧适维®代表着眼科领域首创的局部用药产品，也是人神经生长因子得以作为药物或治疗手段的首次应用。
“欧适维®是我们在中国获批上市的第一款产品。”东沛制药主席Sergio Dompé先生表示。“我们很高兴将如此重要的疗法提供给中国神经营养性角膜炎患者，同时非常感谢积极参与临床试验、为我们取得今天的进步做出贡献的广大患者和医生。作为以研发为核心的意大利领先生物制药企业，我们始终致力于探索更具创新、更具价值的治疗方案和诊疗模式，来满足对缺乏治疗选择的复杂疾病的需求。未来，我们将积极、持续地将更多的创新疗法和研发项目引入中国，造福更多中国患者。”
欧适维®已获批用于患有中度或重度神经营养性角膜炎的成人患者，一次疗程为8周时间，患者在此期间完全可以轻松完成自我给药，作为单一疗法为患者带来了可避免侵入性手术的一项新的治疗选择。
塞奈吉明滴眼液（欧适维®）安全性与有效性数据
欧适维®的有效性和安全性已在两项独立双盲随机多中心对照临床试验中得到了证实。项目拥有随机对照试验中最为大型的神经营养性角膜炎患者人群队列。两项试验都在中度或重度神经营养性角膜炎患者中研究了欧适维®作为单一疗法（20 μg/mL）的疗效和安全性，并与无防腐剂人工泪液类赋形剂的治疗手段进行了比较。在欧洲开展的研究NGF0212（REPARO研究，该拉丁字母意为“修复”），将52例患者随机分配到各亚组当中，经过8周的治疗后，治疗组当中约72%的患者得到完全治愈。于美国开展的研究NGF0214将24例患者随机分配到各亚组当中，其中65.2%的受治患者得到完全治愈。REPARO研究的跟踪随访时间更久，其中发现经过8周疗程获得治愈的患者当中有大约82%的患者在一年后仍然保持稳定的治愈状态。
欧适维®在临床试验当中的耐受性相当理想。眼痛是欧适维®最为常见的不良反应，约16%的患者报告出现了眼睛疼痛，这可能与因病丧失的知觉得以恢复有关。超过5%的患者所报告的其他不良事件则包括眼睛肿胀（炎症）、泪液增多（泪液分泌增加）和眼睛充血。REPARO试验项目的研究发现已于美国眼科学会杂志《Ophthalmology》2018年9月刊上发表。美国试验项目的研究发现则于《Opthalmology》的2020年1月刊上发表。
关于神经营养性角膜炎
角膜是人类神经最密集的组织，每平方毫米大约有7,000个神经末梢。这些神经为角膜提供着独一无二的、无可替代的支持；角膜组织通常没有血管，这些神经支配对于维持角膜透明性至关重要。事实上，角膜神经通过产生称为神经介质的可溶性因子和促进知觉依赖性的眨眼和流泪反射来帮助维持眼表健康。
神经营养性角膜炎又称为神经营养性角膜病变，是一种因第五颅神经（三叉神经）的任意一级遭到损伤而引起的罕见眼病。角膜知觉受损的原因包括疱疹性感染或其他感染、眼部或神经外科手术、眼表物理性损伤以及一些破坏知觉的全身性疾病。神经营养性角膜炎可发展为角膜瘢痕和视力丧失。诊断、预后和治疗都以疾病的严重程度为基础，大致可分成三个阶段。第1阶段（轻度）表现为眼表不规则和视力下降；第2阶段（中度）表现为不愈合的持续性上皮缺损（PED）；第3阶段（严重）表现为角膜溃疡，涉及上皮下（基质）组织，可能进展为角膜溶解和穿孔。神经营养性角膜炎晚期患者通常由角膜病专家进行治疗。
参考文献
1. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and Management of Neurotrophic Keratitis. Clinical Ophthalmology. 2014;8:571-9.
2. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24.
3. Bonini S, Lambiase A, Rama P, Sinigaglia F, Allegretti M, Chao W, Mantelli F, for the REPARO Study Group. Phase II Randomized, Double-Masked, Vehicle-Controlled Trial of Recombinant Human Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis. Ophthalmology. 2018;125:1332-43.
4. Chao W, Benitez Del Castillo JM, Dana R, Geerling G, Mantelli F, Massaro-Giordano G, Rama P. Healing of Persistent Epithelial Defects or Corneal Ulcer by Recombinant Human Nerve Growth Factor Eye Drops in Patients with Stage 2 or 3 Neurotrophic Keratitis. Presented at the Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), Barcelona, Spain, June, 10–13, 2017.
5. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Understanding the Pathogenesis of Neurotrophic Keratitis: The Role of Corneal Nerves. Journal of Cellular Physiology. 2017;232(4):717-24.
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