Sci Transl Med丨孙杰团队揭示呼吸系统新冠后遗症的免疫学病因

研究团队招募了一个由未感染对照与急性新冠康复志愿者（均已出院60-90天）组成的研究队列，首先基于肺功能恢复状态，研究人员将急性新冠康复志愿者分为恢复组与后遗症组，其中后遗症组志愿者的肺功能在入组时均未恢复至健康状态。通过对肺泡灌洗液细胞的单细胞测序分析，研究者发现相较于未感染对照与恢复组，后遗症患者的呼吸道内存在显著增多的单核细胞来源肺泡巨噬细胞 （monocyte derived alveolar macrophage， MoAM）与 T 细胞，其中MoAM细胞显著上调了促肺纤维化的特征基因谱表达，这很可能与后遗症患者肺部纤维化病变直接相关；相反，维持肺组织稳态的驻留肺泡巨噬细胞（tissue resident alveolar macrophage，TRAM）比例则在后遗症患者呼吸道中明显降低。

通过进一步分析，研究者发现二型干扰素 （IFN-γ）介导的信号大量集中于后遗症组患者的灌洗液细胞群，并且后遗症患者呼吸道内大量聚集的肺组织驻留T细胞显著高表达IFNG 基因。相关性分析显示，IFN-γ下游信号强度与MoAM的促肺纤维化表征呈显著正相关，而呼吸道内表达IFNG基因的T细胞比例也与志愿者肺功能损伤程度显著正相关。通过体外实验，研究者进一步证明了IFN-γ通过促进MoAM细胞表达趋化因子CCL2而招募外周单核细胞进入呼吸系统，从而造成MoAM细胞在下呼吸道富集。

接下来研究团队计划使用新冠后遗症动物模型来验证临床观察结果。基于目前并没有成熟的小鼠模型可以有效模拟呼吸系统新冠后遗症患者免疫状态的现状，研究者建立了一个全新的R-PASC小鼠模型。研究团队发现使用新冠病毒小鼠适应株（SARS-CoV2-MA10）感染21-24月龄的老年C57BL/6J品系小鼠，可以在感染后3-4周内引发明显的肺部后遗症。继而通过对比分析后遗症患者与小鼠的呼吸道细胞构成与基因表达谱，研究者发现该模型能够很好模拟患者的呼吸系统免疫状态，更有趣的是这一表型并不能够在其他品系的小鼠上观察到。研究者发现相较对照组后遗症小鼠，在已发生后遗症的小鼠中阻断IFN-γ信号可明显改善小鼠肺部纤维化病变的进展。通过进一步单细胞测序分析，研究团队发现IFN-γ阻断后小鼠病程改善得益于肺部促纤维化MoAM细胞数量下降，这一改变一方面归因于外周单核细胞招募减少，而另一方面则由IFN-γ信号缺失使MoAM细胞趋于分化成为维持肺组织稳态的TRAM细胞。

（Credit: Science Translational Medicine）

综上所述，该研究通过临床分析与实验动物模型相结合证明了由肺驻留T细胞产生的IFN-γ通过招募以及极化具有促肺纤维化表型的MoAM细胞在肺部富集，从而介导新冠感染引发的呼吸系统后遗症发病，这项研究为理解新冠后遗症病因和新冠后遗症药物研发提供了理论基础。