M6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路，导致非小细胞肺癌的增殖和进展

在全球所有恶性肿瘤中，非小细胞肺癌(NSCLC)的死亡率最高。长链非编码rna (lncrna)在肿瘤进展中的作用是当前的研究热点。基于The Cancer Genome Atlas数据库的综合分析，作者发现线粒体RNA加工核糖核酸内切酶(Mitochondrial RNA Processing Endoribonuclease, RMRP)的lncRNA-RNA组件是与NSCLC低生存率相关的最高上调的lncrna之一。

此外，N(6)-甲基腺苷(m6A)在RMRP内高度富集，增强了其RNA稳定性。体外和体内实验表明，RMRP可促进NSCLC细胞增殖、侵袭和迁移。在机制上，RMRP将YBX1招募到TGFBR1启动子区域，导致TGFBR1的转录上调。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路也受RMRP调控。

此外，RMRP促进了肿瘤干细胞特性和上皮间充质转化，从而促进了对放疗和顺铂的耐药。临床资料进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。总之，该工作揭示了m6A RNA甲基化介导的RMRP稳定性通过调控TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路而导致NSCLC的增殖和进展。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00888-8

在恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率一直居世界前列。肺癌在组织病理学上分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。大约85%的肺癌患者为非小细胞肺癌。诊断和治疗方式的进步有助于提高癌症患者的生存时间; 然而，NSCLC的5年生存率仍为17.7。此外，大约85%的非小细胞肺癌患者在晚期被诊断出来。因此，进一步研究NSCLC的发病机制，识别新的治疗靶点和预后生物标志物是提高患者生存的关键。

长链非编码RNA (lncRNAs)是长度超过200个碱基对的RNA转录本。最近，有报道称lncrna和表观遗传调控的变异与癌症的发生和进展有关。在作者之前的研究中，一些lncrna被确定为癌症患者潜在的预后生物标志物。此外，一些lncrna还通过影响靶基因的表达，在发病和进展中发挥重要作用。例如，lncRNA-CTS通过调节ZEB2的表达促进宫颈癌的转移。LncRNA SATB2- as1通过调节SATB2在结直肠癌中抑制转移。

在人体组织线粒体中鉴定出线粒体RNA加工核糖核酸内切酶(RMRP)的LncRNA-RNA组分。随后，有研究证实了RMRP与端粒酶逆转录酶之间的相互作用。近年来的一些研究表明RMRP在癌组织中表达上调，并对致瘤性有潜在的调节作用。RMRP通过作为海绵调控miR-206促进膀胱癌细胞增殖。RMRP还被证明通过作为海绵调控miR- 1-3p或miR-206促进NSCLC细胞增殖。然而，RMRP的复杂机制还有待进一步研究。

转化生长因子受体1 (TGFBR1)是一种转化生长因子受体(TGFB)，调节癌症干细胞(CSC)特性和上皮间质转化(EMT)。TGFB信号在肿瘤的发生和发展中起重要作用。该通路中有两种细胞表面受体，TGFBR1和TGFBR2。TGFB与其受体结合后，有活性的TGFBR2招募并引起TGFBR1磷酸化，从而磷酸化转录因子SMAD Family Member 2 (SMAD2)和SMAD Family Member 3 (SMAD3)。作者之前的研究表明，TGFBR1在NSCLC中促进EMT和细胞周期进展。但仍有必要探索其上游信号通路及其相关机制。

实验流程图。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41418-021-00888-8

在本研究中，通过生物信息学分析，作者首先发现RMRP可能在NSCLC中发挥重要作用。进一步的研究表明，m6A修饰通过降低RNA降解率提高了甲基化RMRP转录本的稳定性。此外，RMRP还能促进细胞的增殖、迁移和侵袭。在机制上，RMRP通过向TGFBR1启动子招募YBX1来促进TGFBR1的转录。TGFBR1/SMAD2/SMAD3通路受RMRP调控。

此外，RMRP促进了CSC的特性，EMT促进了对放疗和顺铂的耐药。临床资料进一步证实RMRP与TGFBR1呈正相关。因此，该工作揭示了lncRNA RMRP在NSCLC中的临床意义和调控机制，可能成为一种有前景的治疗靶点和预测NSCLC患者预后的生物标志物。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hang Yin et al. M6A RNA methylation-mediated RMRP stability renders proliferation and progression of non-small cell lung cancer through regulating TGFBR1/SMAD2/SMAD3 pathway. Cell Death Differ 2021 Oct 9. doi: 10.1038/s41418-021-00888-8.