Genes Dis：我国科学家发现一种与晚发性阿尔茨海默病相关的新型APP突变---E674Q

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性的神经退行性疾病，影响到全世界数千万人，它是导致痴呆的最常见原因。早发性AD（early-onset AD）通常与APP、PSEN1和PSEN2基因的突变有关，更具侵袭性，具有非典型症状。相比之下，一项新的研究发现的一种称为E674Q 的新型“上海APP（Shanghai APP）”突变与晚发性AD （late-onset AD, LOAD）有关，它影响了更多的AD患者。

在这项新的研究中，来自中国上海交通大学、复旦大学、武汉大学和厦门大学的研究人员在一名70多岁时出现记忆衰退的中国患者身上发现了这种上海APP突变。神经成像技术证实了广泛的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积的存在，这是AD的一个关键标志。相关研究结果近期发表在Genes & Diseases期刊上，论文标题为“E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer's disease”。

利用分子动力学模拟和体外实验，这些作者发现E674Q突变导致APP加工的增加和Aβ的产生，其中Aβ是一种与AD有关的有毒蛋白。此外，生化聚集实验表明携带E674Q突变的Aβ（下称E674Q Aβ）表现出比野生型Aβ更高的聚集性，特别是形成了连接多个原纤维的细丝。

为了进一步研究E674Q在体内的影响，这些作者利用腺相关病毒（AAV）基因转移将编码E674Q Aβ的APP基因导入两个月大的小鼠海马体内。研究结果显示E674Q突变导致小鼠模型的学习行为受损，病理负担增加，从而证实了它在AD中的致病作用。

图片来自Genes & Diseases, 2023, doi:10.1016/j.gendis.2023.02.051。

E674Q表现出强烈的Aβ生成作用，根据这些作者的说法，它是引起晚发性AD的Aβ加工序列中唯一已知的致病突变。这一发现意义重大，因为它可能为理解晚发性AD的产生开辟新的途径，并为患有这种AD形式的患者带来更有效的治疗。

这种新型上海APP突变的发现为深入研究晚发性AD的分子机制提供了一个独特的机会。进一步研究E674Q突变的影响对于探索可能减缓或阻止AD进展的靶向疗法或干预措施至关重要。

通过了解这种特定的突变如何促成晚发性AD的发病和进展，科学家们可能能够设计出新的策略来预防或治疗这种毁灭性的疾病，最终改善数千万患者及其家庭的生活质量。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yongfang Zhang et al. E674Q (Shanghai APP mutant), a novel amyloid precursor protein mutation, in familial late-onset Alzheimer's disease. Genes & Diseases, 2023, doi:10.1016/j.gendis.2023.02.051.

2. Researchers discover novel 'Shanghai APP' mutation in late-onset Alzheimer's disease
https://medicalxpress.com/news/2023-05-shanghai-app-mutation-late-onset-alzheimer.htm