Mol Cell：重磅！科学家首次揭示了RNA标签在阿尔兹海默病发病过程中扮演的关键角色！

2021年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ --微管相关蛋白tau会发生寡聚化，但寡聚化tau（oTau）的作用机制，研究人员并不清楚；理解tau蛋白在阿尔兹海默病发病过程中的关键角色或有望帮助开发新型诊断策略，并能开发出在临床中用于治疗该病的新型疗法。微管相关蛋白tau的错误折叠和聚集（MAPT）是阿尔兹海默病的核心特征，随着神经元病变，其就能够展现出特征性改变，比如神经原纤维的积累，其是由错误折叠的tau蛋白组成；而tau蛋白的积累与阿尔兹海默病患者的认知功能下降密切相关。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521006225?via%3Dihub

然而，神经原纤维的缠结只是阿尔兹海默病病理学表现的一个部分，科学家们一直在尝试理解神经细胞的损伤如何产生神经原纤维缠结，这对于开发治疗阿尔兹海默病的最佳药物和诊断技术至关重要；近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Interaction of tau with HNRNPA2B1 and N6-methyladenosine RNA mediates the progression of tauopathy”的研究报告中，来自波士顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种在阿尔兹海默病患者神经细胞中积累的新型分子病理学机制。

医学博士Benjamin Wolozin说道，我们发现，随着受伤的神经细胞不断积累错误折叠的tau蛋白，其就会在细胞中RNA上贴上标签，而RNA是编码蛋白质的遗传物质；被称之为N6-甲基腺苷（m6A）的RNA标签的水平在疾病进展过程中大约会增加4倍。进一步研究后，研究人员发现，抑制RNA标签途径或能保护宿主机体抵御神经细胞损伤（神经变性过程）相关的错误折叠的tau蛋白的积累；这一重要的研究结果也提出了一种可能性，即阻断RNA标签途径或有望帮助开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。

研究者Wolozin及其同事随后调查了为何这些RNA标签会随着疾病进展不断积累，他们利用了光遗传学技术（表达光敏感蛋白的基因会被引入到特定类型的脑细胞中从而利用光信号监测和控制脑细胞的活性）结合蛋白质分析技术发现，错误折叠的tau蛋白会特异性地与携带标签的RNA结合，并在另一种RNA结合蛋白的帮助下来这样做，这种RNA结合蛋白称之为HNRNPA2B1，其与肌萎缩性侧所硬化症患者大脑退化直接相关。

首次揭示了RNA标签在阿尔兹海默病发病过程中扮演的关键角色。

图片来源：Lulu Jiang，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.07.038

研究者指出，错误折叠的tau蛋白或HNRNPA2B1的结合对于整个复合物发挥生物学作用非常必要；通过遗传性地降低任何一种物种都会阻断神经变性过程并减少积累的RNA标签的水平；研究小组假设，这种复合物能被设计地对损伤做出反应，但在阿尔兹海默病中，这种反应会变得过度活跃且持续不断，因此其是有害的。本文研究或许为研究人员深入揭示阿尔兹海默病的发病过程和机制提供了新的途径，未来或有望帮助开发新型阿尔兹海默病靶向性疗法。

综上，本文研究结果揭示了一种包含oTau， HNRNPA2B1， 和m6A的复合体，其或有助于oTau的综合性压力反应的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lulu Jiang，Weiwei Lin，Cheng Zhang, et al.Interaction of tau with HNRNPA2B1 and N6-methyladenosine RNA mediates the progression of tauopathy, Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.07.038