Science：揭示黏连蛋白推动DNA环挤压机制

当涉及到将信息打包到较小的空间时，我们的细胞表现出了工程学的奇迹。每次人类细胞分裂时，它将大约2长的DNA打包成46个小包裹，每个小包裹的长度只有百万分之一米。在一项新的研究中，来自德国欧洲分子生物学实验室海德堡总部（EMBL Heidelberg）和维尔茨堡大学的研究人员如今发现了一个DNA马达蛋白（motor protein）家族如何在细胞分裂过程中成功地将松散排列的DNA链包装成紧凑的染色体。相关研究结果发表在2022年6月3日的Science期刊上，论文标题为“A hold-and-feed mechanism drives directional DNA loop extrusion by condensin”。

这些作者研究了黏连蛋白（cohesin），即一种对染色体形成过程至关重要的蛋白复合物。尽管这种复合物在三十多年前就被发现了，但是它的作用方式在很大程度上仍未被探究。2018年，来自EMBL Heidelberg 的Christian H. Haering团队及其合作者已发现黏连蛋白分子可让细胞基因组产生DNA环（loop），这可能解释了染色体的形成方式。然而，这种蛋白复合物实现这一壮举的内部运作仍然是未知的。

Haering说，“我们在这个问题上已经研究了很长时间。但直到现在，通过结合不同的实验方法，我们才找到了这个长期存在的问题的答案。”

通过精心设计的实验，其中一些实验涉及在黏连蛋白形成DNA环的过程中对它进行观察和操纵，这些作者发现这种蛋白复合物的不同部分如何共同发挥分子机器的作用：一部分像锚一样固定住DNA，而另一部分像马达一样推动DNA前进，从而形成一个较大的DNA环。

像其他马达蛋白一样，黏连蛋白沿着DNA“一步步”前进，在此过程中以ATP的形式燃烧细胞能量。然而，这些步骤要比其他DNA马达蛋白的步骤长500多倍，尽管消耗的能量大致相同。论文第一作者Indra Shaltiel说，“这就像一辆一级方程式赛车和一辆电动自行车的能源效率。”

三维基因组结构，图片来自Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, doi:10.3389/fcell.2020.626541。

论文共同通讯作者、EMBL Heidelberg组长Sebastian Eustermann说，“低温电镜技术的进步使我们能够以前所未有的细节来观察这一复杂的机制。我们可以捕捉到黏连蛋白的行动，并得出ATP如何激发它的马达活性的分子编排---这是理解DNA环形成的关键一步。类似的DNA环和相关的分子机器已经涉及到不同的基因组过程，包括控制基因在细胞分裂之间如何开启和关闭。因此，我们的发现可能具有更广泛的意义。”

黏连蛋白属于进化上最古老的染色体蛋白家族之一。因此，这种新机制的发现开辟了一个全新的研究领域。Häring说，“黏连蛋白所属的马达蛋白家族的成员可能对地球上的所有生命都至关重要。显然，我们只是刚刚开始了解它们的作用以及它们在人类疾病下可能受到的影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Indra A. Shaltiel et al. A hold-and-feed mechanism drives directional DNA loop extrusion by condensin. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm4012.