Cell子刊：上海体育大学郭亮团队揭示运动预防和改善脂肪肝的新机制

运动是预防代谢性疾病的有效方式，其通过改善多个组织的代谢表型来发挥保护作用。这些多组织适应不仅通过运动触发的每个组织内的内在信号事件发生，还通过运动诱导的由多种信号分子、激素和细胞因子介导的组织间通讯整合而实现。

肝脏内脂肪过度蓄积（肝脂肪变性）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的开端，这是一种涵盖脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的总称病症。经常运动锻炼可以降低患 MASLD 的风险。然而，运动预防和缓解 MASLD 的分子机制，仍有待进一步探索。

该研究表明，运动诱导的脂肪因子 Nrg4 通过干扰肝脏 cGAS-STING 信号来减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），为基于运动的 MASLD 防治策略提供了新思路。

神经调节素 4（Neuregulin 4，Nrg4）是一种在脂肪组织中含量丰富的内分泌因子，可作用于肝脏、心脏、肾脏、软骨和血管等多种组织，对组织代谢稳态产生有益影响。Nrg4 的表达水平在 MASLD 的小鼠和人类中显著下调。

有趣的是，人群研究表明，各种运动（包括中等强度的持续锻炼、回路抗阻锻炼和高强度的间歇锻炼）可以显著增加循环中 Nrg4 的含量。因此，研究团队推测，Nrg4 可能是一个潜在的脂肪组织和肝脏之间的运动的串扰因子，有助于运动介导的 MASLD 的改善。

在这项新研究中，研究团队证明了，在小鼠脂肪组织中的 Nrg4 受到 Pparγ 的转录激活，这种激活是对运动的响应。腺相关病毒（AAV）介导的脂肪组织 Nrg4 敲低以及肝细胞特异性 Erbb4（Nrg4 受体）敲除，均会损害运动对小鼠的 MASLD 的缓解作用。相反，AAV 介导的脂肪组织 Nrg4 过表达，会与运动协同作用，减轻小鼠的 MASLD。

从机制上讲，Nrg4/Erbb4/AKT 信号传导促进环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的磷酸化，从而削弱其酶活性，进而抑制肝细胞中由 cGAS-STING 通路介导的炎症和脂肪变性。

因此，Nrg4 作为一种运动诱导的脂肪因子发挥作用，参与脂肪组织与肝脏组织之间的信息交流，以对抗 MASLD。

• 运动可通过 Pparγ 诱导脂肪 Nrg4 的表达；
• 敲低脂肪 Nrg4 可损害运动介导的 MASLD 减轻；
• 脂肪 Nrg4 过表达可减轻 MASLD，且与运动具有协同作用；

• Nrg4/Erbb4/AKT 通过磷酸化 cGAS，干扰肝脏 cGAS-STING 信号通路。

总的来说，该研究确定了运动诱导脂肪组织中 Nrg4 表达的机制，阐明了一种由运动介导的脂肪组织/肝脏轴，其中脂肪组织中的 Nrg4 调节肝脏中的 Erbb4-cGAS-STING 信号转导，从而减轻肝脏脂肪变性，为运动对 MASLD 的改善作用提供了机制上的新见解。此外，脂肪组织中 Nrg4 过表达与运动对缓解肝脏脂肪变性的协同作用，或许能为提高基于运动的策略在预防 MASLD 方面的有效性提供一种新途径。