Nat Med：靶向PSCA的CAR-T细胞有望治疗转移性去势抵抗性前列腺癌

用免疫疗法治疗前列腺癌目前还很困难。不过，来自希望之城的研究人员开发的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的首次人体I期试验结果表明，晚期前列腺癌患者可以安全地接受这种细胞免疫疗法的治疗，并具有良好的治疗活性。相关研究结果发表在2024年6月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial”。

这项临床试验使用CAR-T细胞疗法治疗了14名前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen, PSCA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer， mCRPC）患者，这些患者的癌细胞已扩散到前列腺以外，对激素治疗不再有反应。美国每年有 34000 多名患有这种类型前列腺癌的男性患者死亡。

论文共同通讯作者、希望之城血液学与造血细胞移植系副教授Saul Priceman博士和他的团队开发出了靶向前列腺癌中高表达的PSCA的CAR-T细胞。这种疗法从血液中提取患者的免疫细胞（即T细胞），并在实验室中用CAR对提取出的T细胞进行重编程，使之能够识别并攻击癌细胞表面上的PSCA蛋白。将这些经过重编程的 CAR-T 细胞输注回患者体内，消灭癌细胞。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、希望之城肿瘤内科与治疗研究系教授Tanya Dorff博士说，“前列腺癌被称为免疫沙漠——这种癌症的肿瘤微环境很难通过免疫疗法来治疗，因为肿瘤内没有大量的T细胞。需要一些非常强大的东西来克服这一点。我们的研究表明，希望之城针对前列腺癌的CAR - T细胞疗法可能离这一目标更近了一步。”

图片来自Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02979-8

Priceman补充说，“我们的这项临床试验的主要发现是靶向PSCA的CAR-T细胞是安全的，而且确实对mCRPC有效。这为继续为这些患者开发这种细胞免疫疗法提供了机会，目前这些患者还没有其他有效的治疗选择。”

这项临床试验的目标是检查该疗法的安全性和剂量限制性毒性（即限制治疗剂量的副作用），以及有关该疗法对患者疗效的初步数据。这项临床的研究结果如下所示：

（1）事先没有进行淋巴耗竭化疗（lymphodepletion chemotherapy）的患者接受了1亿个CAR-T细胞的单次输注，其中淋巴耗竭化疗是血癌治疗中提高CAR-T细胞疗效的常规方法。由于这是首次进行人体 CAR-T 细胞试验，因此必须对患者单独使用 CAR-T 细胞的安全性进行评估。

（2）在相同的CAR T细胞剂量和淋巴耗竭的情况下，出现了膀胱炎或膀胱刺激的剂量限制性毒性副作用。Dorff解释说，PSCA也存在于膀胱中，因此CAR-T细胞很可能攻击了膀胱细胞，导致炎症。这些作者随后在这项临床研究中加入了一个新的队列，采用减少淋巴耗竭的方法，减轻了这种毒性。

（3）14名患者中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，而PSA是前列腺癌患者疾病进展的血清标志物，其中一名患者的PSA水平显著下降。成像结果显示，部分接受治疗的患者出现了治疗反应。

（4）14名患者中有5人出现了轻度或中度细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome），这可能是免疫细胞向血液中大量、快速释放细胞因子所致，也是CAR-T细胞疗法后常见的副作用。细胞因子释放综合征是一种可治疗的副作用。

（5）CAR-T 细胞在 28 天的监测期后仍不能保持高水平，这限制了该疗法的有效性。这在实体瘤CAR-T细胞领域是一个常见的难题，这些作者计划在希望之城使用这种疗法的目前已开放招募的后续临床试验中来解决这个问题。

一位曾接受过多种疗法的患者对这种CAR-T 细胞疗法反应良好。他的 PSA 水平下降了 95%，骨骼和软组织中的癌症也有所减少。他的这种积极反应持续了大约八个月。

Dorff说，“这名患者的结果非常令人鼓舞，我们非常感谢他和其他患者及其家属参与我们的研究。我们希望继续采用这种疗法，增加 CAR-T 细胞的数量，并继续仔细监测是否存在任何健康问题，因为我们认为这可以提高该疗法的有效性。”

这项采用PSCA-CAR T细胞疗法联合放射治疗以增强抗肿瘤活性的Ib期临床试验旨在是招募多达24名患者。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Tanya B. Dorff et al. PSCA-CAR T cell therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02979-8.