Hepatology：科学家发现一种有望治疗人类脂肪肝的新型靶点！

2021年11月10日 讯 /生物谷BIOON/ --大约8000万美国人都患有与酗酒不相关的脂肪肝，非酒精性脂肪肝（NAFL，nonalcoholic fatty liver disease）与机体肥胖和糖尿病直接相关，而且其会导致非常严重的肝脏损伤，比如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝癌等，实际上，心血管疾病、结直肠癌和乳腺癌是引发脂肪肝患者死亡的主要原因。由于疾病的复杂性、较低的疗效和药物的毒性，目前一些处于开发后期的药物已经宣告失败了，尽管在过去几十年里科学家们进行了一些临床试验，但目前并没有FDA批准的用于治疗NASH的药物学疗法。为了理解脂肪肝进展的复杂性，近日，一篇刊登在国际杂志Hepatology上题为“Hepatic Mitochondrial SAB Deletion or Knockdown Alleviates Diet-Induced Metabolic Syndrome， Steatohepatitis， and Hepatic Fibrosis”的研究报告中，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究揭示了实验性NAFL/NASH的分子机制，研究人员发现了一种看似合理的治疗性靶基因，即SH3BP5，其也被称之为SAB。

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医学博士Sanda Win说道，这一研究发现是多名研究人员多年研究工作的结晶，SAB是一种线粒体的外膜蛋白，而线粒体是细胞的能量工厂；直到本文的研究者10年前发现SAB的生物性功能时，科学家们才发现SAB的存在，SAB是一种非常重要的蛋白质，在对乙酰氨基酚诱导的肝脏损伤模型和肿瘤坏死因子（TNF）诱导的急性肝脏衰竭模型中，SAB的水平能决定肝脏损伤的严重程度；SAB是压力激活激酶（JNK）的作用靶点，其会导致线粒体功能的损伤，并会增加毒性活性氧的水平；有意思的是，SAB基因激活和蛋白质水平会在饮食所诱导的脂肪肝中增加，而且其还与实验性模型和人类脂肪肝疾病的进展有关。

如今研究人员能通过对喂食高脂肪饮食的成年动物模型进行实验，以及敲除其肝脏中的SAB基因从而就能阻断动物模型疾病的整体进展状况；文章中，研究者给小鼠喂食添加了蔗糖和果糖水的高脂肪食物，长期高脂肪和高糖类食物的喂食会让小鼠变得肥胖、糖尿病且会引发其脂肪肝，但即使给小鼠喂食了一年的高脂肪和高糖类饮食，如果研究者引入一种能靶向作用肝细胞的反义化合物时，当小鼠已经出现了炎症和肝脏纤维化的既定疾病时，研究者或许就能逆转整个过程，并使得小鼠机体的胰岛素抵抗变得正常化，还能明显减少肝脏中的脂肪堆积以及肝脏炎症和肝纤维化的发生。

但现在有个好处就是，研究者并不需要完全剔除SAB蛋白的功能，给予一定剂量且仅需要维持SAB的正常水平或许就能预防或逆转疾病的进展；借助反义寡核苷酸（ASO， antisense oligonucleotides）的先进科学优势，研究人员或许就能开发出SAB靶向性的DNA疗法。研究结果表明，通过适度的行为改变就能避免饮食选择所造成的肝脏损伤，在最初的6个月里给小鼠提供反义疗法或许就能帮助其减肥，研究者提醒道，涉及小鼠的研究或许并不总是会转化为对人类研究的假设。

图片来源：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32083

研究者Kaplowitz指出，毫无疑问，许多在小鼠机体中的成功研究在人类机体中或许并不奏效；但本文研究数据表明，或许存在一种潜在的强大治疗性靶点，我们并没有看到在降低SAB时直接干预它所产生的坏处。综上，本文研究结果表明，在喂食高脂肪、高热量的小鼠中，肝脏中SAB的表达水平或会增加，而提出SAB或许就会抑制持续性的JNK的激活以及脂肪性肝炎、肝纤维化和系统性的代谢效应；这或许就表明，肝脏中SAB的诱导或许能作为肝脏和过度喂养所产生的系统性代谢结果之间相互作用的一种重要的驱动因素；而在已经建立的NASH疾病中，肝细胞靶向性GalNAc-SAB-ASO疗法或许就能逆转机体的脂肪肝和肝纤维化。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Sanda Win,Robert W.M. Min,Jun Zhang, et al. Hepatic Mitochondrial SAB Deletion or Knockdown Alleviates Diet‐Induced Metabolic Syndrome, Steatohepatitis, and Hepatic Fibrosis, Hepatology (2021). DOI:10.1002/hep.32083