深圳大学第一附属医院转化医学研究所的研究者们揭示了多形性胶质母细胞瘤细胞的侵袭和侵殖形成的关键机制

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性侵袭性原发性中枢神经系统肿瘤，死亡率高。其生长迅速，对邻近正常脑实质广泛浸润，血管生成能力强，导致GBM患者肿瘤复发频繁，预后较差。识别驱动胶质母细胞瘤复发的关键信号通路和分子可能指导更有效的靶向治疗的发展。

脱落酸(ABA)不仅是一种植物激素，也是一种介导炎症和血糖控制的内源性哺乳动物激素。LanCL2在哺乳动物中是ABA的受体，是ABA结合细胞膜和激活ABA信号通路所必需的。LanCL2已被证明参与应激反应、炎症和糖代谢，LanCL2的异常可导致慢性炎症和免疫相关疾病以及糖尿病。

缺氧刺激ABA释放，进而增加NO生成、葡萄糖摄取、NADPH水平，并通过提高Akt、AMPK和eNOS的磷酸化来延长心肌细胞的存活时间。LanCL2在心肌细胞或LanCL2激动剂BT-11和AR-42中的过表达通过触发ERRa/AMPK/PG C-1a/Sirt1信号轴的转录激活，增加线粒体的数量、质子梯度和DNA含量。上述结果提示ABA-LANCL2激素受体系统在线粒体代谢和免疫应答中起重要作用。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.007

近日，来自深圳大学第一附属医院转化医学研究所的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Nuclear transport of phosphorylated LanCL2 promotes invadopodia formation and tumor progression of glioblastoma by activating STAT3/Cortactin signaling”的文章，该研究提出了一种新的信号通路c-Met/LanCL2/STAT3/ cortacn参与GBM细胞的侵袭和侵殖形成。

之前的研究表明，脱落酸受体硫氨酸合成酶c -样2 (LanCL2)是年轻胶质母细胞瘤患者总生存的重要预后因素。然而，LanCL2在胶质母细胞瘤中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨LanCL2在胶质母细胞瘤体外细胞侵袭和体内肿瘤进展中的作用及其机制。

LanCL2的酪氨酸198或295残基采用定点诱变阻断其磷酸化。研究者采用transwell或3D侵袭实验、基质降解实验和颅内异种移植模型研究LanCL2在胶质母细胞瘤中的作用。

LanCL2的敲低会影响GBM细胞的迁移和侵袭

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.007

研究结果表明LanCL2或其配体脱落酸在胶质母细胞瘤细胞中的过表达可增强LanCL2的核转运。LanCL2敲低可抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移、侵袭和侵入性形成，而野生型LanCL2过表达可增强这些功能。阻断LanCL2 Tyr295残基磷酸化，阻碍其核转运，延缓胶质母细胞瘤细胞的运动和内胚的形成，并抑制cortacn和STAT3的磷酸化。

c-Met被鉴定为LanCL2 Tyr295残基上游酪氨酸激酶，抑制c-Met可显著抑制LanCL2的核转运。此外，野生型LanCL2过表达显著促进了胶质母细胞瘤原位肿瘤在体内的生长，导致小鼠的生存期较差，中位生存时间为33.5天，而Tyr295突变挽救了小鼠，中位生存时间为49天。

本研究结果表明，Tyr295磷酸化对LanCL2的激活和核转运，以及胶质母细胞瘤的侵袭性形成和肿瘤进展至关重要，提供了新的信号轴c-Met/LanCL2/STAT3/ cortacn的证据，并首次观察到Tyr295磷酸化对LanCL2的重要性。

c-Met/ aba - lancl2 - stat3 - cortacn信号轴参与GBM细胞侵足形成的示意图

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.007

综上所述，激素ABA触发GBM细胞迁移和侵袭，促进LanCL2的活化和核运输。LanCL2敲低可抑制GBM细胞的迁移、侵袭和侵入性形成，而野生型LanCL2过表达可增强这些功能。Tyr295磷酸化LanCL2通过激活STAT3/ cortacn信号轴，对其激活和核转运、体外细胞运动和内胚形成以及GBM体内肿瘤生长至关重要。ABA和酪氨酸激酶c-Met触发LanCL2 Tyr295残基的磷酸化。

本研究提出了一种新的信号通路c-Met/LanCL2/STAT3/ cortacn参与GBM细胞的侵袭和侵殖形成。通过首次观察到LanCL2 Tyr295磷酸化对GBM的重要性，该研究拓宽了人们对LanCL2激活及其核转运机制的认识。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Hua-fu Zhao et al. Nuclear transport of phosphorylated LanCL2 promotes invadopodia formation and tumor progression of glioblastoma by activating STAT3/Cortactin signaling. J Adv Res. 2024 Mar 15:S2090-1232(24)00107-3. doi: 10.1016/j.jare.2024.03.007.