《细胞》：把肿瘤变成“猪肉”？！中国科学家首创溶瘤疗法，给癌细胞打上“猪”的标签，发动免疫猛烈抗癌

癌症难治。

其中有个很重要的原因就是免疫逃逸。

癌细胞会采取各种办法伪装成正常细胞，躲避免疫细胞的杀伤。

扯掉癌细胞伪装面具的免疫治疗，改写了多种癌症的治疗规则，让无数患者重获新生。

然而，癌细胞实现免疫逃逸的手段多种多样，这也让当前的免疫疗法在很多时候束手无策。

前不久，由广西医科大学赵永祥、钟莉娉和张坤，以及广西中医药大学石玮领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表一篇重磅研究论文，为癌症治疗打开了新思路。

他们将编码猪α1,3-半乳糖转移酶（α1,3-GT）的基因，整合到新城疫病毒（NDV）中，构建了重组溶瘤病毒NDV-GT。从机制上来看，NDV-GT在感染癌细胞之后，会表达猪α1,3-半乳糖转移酶，进而合成一种在猪细胞表面富集的糖类αGal，将癌细胞标记为异己——猪细胞；自然地，超急性排斥反应会随之而来，肿瘤被免疫系统攻击。

尤其值得一提的是，他们还在20名复发/难治的转移性癌症患者身上开展了临床试验，癌症种类涉及常见的肺癌、乳腺癌、肝癌、肠癌和食管癌等八大癌种。总体上看，疾病控制率达到了90%，患者反应持久，无严重不良事件发生。

谁能想到，给异种器官移植带来巨大麻烦的超急性排斥反应，竟有可能在对抗癌症的战场上大展拳脚。广西医科大学钟莉娉和甘露，中南大学湘雅二医院王冰，以及常德市第一人民医院吴涛是论文的共同第一作者。

▲ 论文首页截图

之所以要将超急性排斥反应理论应用于抗肿瘤治疗领域，主要有一下几个原因。

首先，超急性排斥反应对异种移植物的损伤非常严重，会激活补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），致移植失败；其次，由于进化的原因，人的α1,3GT基因没有活性，但人体却能产生大量的抗Gal抗体，这也是人体对异种器官产生超急性排斥反应的原因。

在设计重组溶瘤病毒之前，赵永祥团队先确认了癌症患者和食蟹猴体内都存在抗Gal抗体。随后就将编码猪α1,3-半乳糖转移酶（α1,3-GT）的基因，整合到新城疫病毒（NDV）中，构建了重组溶瘤病毒NDV-GT。

随后，他们在多种癌细胞系和正常细胞系中测试了NDV-GT特性。初步确认NDV-GT能感染癌细胞，且正常表达α1,3-GT，并合成αGal；而在健康的细胞中，则没有检测到NDV-GT和αGal的存在。这说明，NDV-GT会特异性靶向癌细胞。

NDV-GT（红色）会特异性靶向癌细胞（HO8910和Hela），而不感染健康细胞（THLE-2）

在抑癌活性方面，与NDV相比，NDV-GT对肝癌细胞系（HepG2）具有更强的抑制作用。培养72小时后，抑制率约为90%。

▲ NDV-GT的抑癌活性强

在上述细胞研究的基础上，赵永祥团队开始在肝癌食蟹猴模型上测试NDV-GT的效果。

在静脉注射NDV-GT后，分别于0、24、48、72和96小时，对肿瘤组织进行活检，并进行免疫荧光染色和分析。

总体来看，在接受三个月的治疗后，NDV-GT组食蟹猴的肿瘤显著小于NDV组和PBS组。值得注意的是，在停止治疗3个月后，NDV-GT组肿食蟹猴的瘤完全消失，所有猴子存活时间都超过6个月。NDV组有两只猴子在停止治疗后，因肿瘤复发死亡；而PBS组猴子的生存时间短则3个月，最长5个多月。

▲ NDV-GT具备一定的抗肿瘤效果

从解剖学结果来看，NDV-GT治疗之后，瘤内有因血管萎缩和闭塞造成的血栓形成迹象。

研究人员认为，NDV-GT治疗让癌细胞形成了αGal，αGal与肿瘤血管内天然抗Gal抗体结合，进而引发了超急性排斥反应，导致血小板活化和聚集。这些过程共同促进了血栓形成和血管闭塞，最终导致肿瘤缩小和坏死。

基于对补体的免疫荧光染色，赵永祥团队还发现，补体活化确实参与了超急性排斥反应。此外，他们还注意到，NDV-GT感染的肿瘤组织中颗粒酶B和穿孔素的表达显著升高，这说明抗原触发的抗肿瘤免疫反应招募并促进了T细胞的浸润。

基于以上发现，赵永祥团队认为，重组溶瘤病毒NDV-GT可直接裂解肿瘤细胞，破坏瘤内血管，并促进αGal合成，导致超急性排斥反应和血栓形成。以上变化会改善肿瘤的免疫抑制微环境，激活体液免疫和细胞免疫，促进T细胞浸润，扩大抗肿瘤的级联免疫反应。

▲ NDV-GT抗癌机制示意图

至于安全性方面，赵永祥团队在分析接受NDV-GT治疗食蟹猴的各种组织之后，确认NDV-GT治疗没有影响食蟹猴的体重、体温和心率，对其生理指标、凝血因子、肝肾功能和血糖水平的影响微乎其微。此外，尿蛋白、白细胞和大便潜血也没有变化，猴子的健康器官也没有明显损伤。

在上述研究的基础上，赵永祥团队发起了一项临床研究（ChiCTR2000031980），一共招募了23名难治性癌症患者，包括3名肝癌患者、6名卵巢癌患者、3名肠癌患者（2人因新冠大流行退出研究）、3名肺癌患者（1人因新冠大流行退出研究）、2名乳腺癌患者、1名食管癌患者、1名黑色素瘤患者和4名宫颈癌患者。

最终有20名患者完成了临床试验，1名患者达到完全缓解（CR）、6名患者部分缓解（PR）、11名患者病情稳定（SD），总体疾病控制率达到90%（18/20）。在治疗期间，没有出现明显的毒性反应。这个结果初步证实，NDV-GT治疗对癌症患者可能是安全和有效的。

▲ 23名患者的基本情况

总的来说，赵永祥/钟莉娉/张坤/石玮团队的这项研究成果，创新性地将超急性排斥反应理论反向应用于抗肿瘤领域，开发出新型广谱溶瘤病毒疗法，并在早期临床研究中初步证实了NDV-GT的疗效和安全性。

当然了，NDV-GT的疗效和安全性还有待更大的临床研究证实。无论如何，非常期待这种将肿瘤变成“猪肉”的创新性抗癌疗法能造福更多的癌症患者。