我国学者开发出环状RNA模型，预测肺癌患者的免疫治疗响应

肺癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的 85%以上。尽管临床管理方面有所进步，但非小细胞肺癌患者的 5 年总生存率仅从 15%提高到了 25%。

以 PD-1 和 PD-L1 抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI），通过阻断 PD-1/PD-L1 相互作用，增强 T 细胞介导的肿瘤杀伤作用，已彻底改变了非小细胞肺癌的治疗方式。然而，在未经筛选的非小细胞肺癌患者中，ICI 治疗的客观缓解率（ORR）仅为 10%-30%，而且，有些患者甚至在接受 ICI 治疗后出现疾病加速进展或早期死亡的情况。相比之下，对于已经过初步筛查的患者，例如 PD-L1 阳性的非小细胞肺癌患者的 ICI 治疗的客观缓解率可达 30%-45%，而 PD-L1 阴性患者的这一比率仅为 15%-25%。然而，目前的生物标志物（例如 PD-L1 表达水平、肿瘤突变负荷）的可靠性仍存在一定的局限性。

环状 RNA（circRNA）与癌症 RNA 表达失调有关，有作为免疫检查点抑制剂（ICI）治疗响应的生物标志物。

在这项新研究中，研究团队探索了鉴定 circRNA 特征以预测阿替利珠单抗（atezolizumab，一种靶向‌ PD-L1 的免疫检查点抑制剂）对非小细胞肺癌的疗效。

研究团队分析了来自 OAK 和 POPLAR 临床试验中 891 名晚期非小细胞肺癌患者的 circRNA 表达谱。基于癌症 circRNA 免疫组数据库（The Cancer CircRNA Immunome Atlas database），研究团队确定了免疫治疗的非小细胞肺癌患者中存在显著差异表达的 circRNA，然后，使用机器学习（Machine Learning）构建了预测模型并进行进一步验证，随后筛选出关键 circRNA，并在肿瘤微环境背景下探索了其影响非小细胞肺癌免疫治疗的潜在机制。

研究团队从中确定了一个由 11 个 circRNA 组成的 circRNA 特征谱，命名为 circRNA-Sig，其在 OAK 临床试验中预测阿替利珠单抗疗效的曲线下面积（AUC）为 0.71，在 POPLAR 临床试验中为 0.67。在 OAK 临床试验中的生存分析显示，circRNA-Sig 得分低的患者从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中获益比化疗显著更多（HR=1.347），而得分高的患者则无显著差异。

富集分析表明，得分低的患者表现出激活的肿瘤免疫微环境，其中干扰素-γ 和 IL-2/STAT5 通路上调，能够激活 CD8+ T 细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞，表明了这些 circRNA 与 ICI 治疗敏感性之间存在机制上的关联。

基于 circRNA 标志物的模型构建与验证

基于 circRNA-Sig 的模型可作为预测生物标志物发挥作用

总的来说，这个经两个大型临床试验队列验证的 circRNA-Sig 模型，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受阿替利珠单抗治疗提供了新的、具有临床应用价值的分层工具，有望用于增强个性化治疗策略。