《柳叶刀》重磅：EMERGENT-2研究数据登顶，数十年来首个治疗精神分裂症的新药获批在即！
来源：奇点糕 2023-12-22 10:44
精神分裂症通常始于青春期晚期或成年早期，是死亡率最高的精神疾病。
精神分裂症通常始于青春期晚期或成年早期，是死亡率最高的精神疾病。
精神分裂症的主要症状包括阳性症状（如妄想和幻觉）、阴性症状（如情感迟钝和社交障碍）、和认知症状。其中认知症状是精神分裂症的核心临床特征，患者往往在执行能力、长期记忆、持续注意力和智力能方面表现不佳，并且在疾病发作初期就有所表现。
抗精神病药物是精神分裂症的主要治疗方法。目前已经获批的30多种抗精神病药物都是作用于D2多巴胺受体，但同时，由于药理学上的一致性，治疗方面的不足也有相当大的一致性。大约30%的精神分裂症患者对抗精神病药物存在治疗抗性（定义为对两种或更多抗精神病药物无反应），还有患者只能获得阳性症状的改善。
与现有的抗精神病药物不同，xanomeline并不靶向D2多巴胺受体，而是一种M1和M4优先的毒蕈碱受体激动剂，先前试验已经证明其与阿尔茨海默病和精神分裂症患者的精神症状减少和认知改善有关。xanomeline与trospium chloride结合为xanomeline-trospium（KarXT），有助于改善xanomeline相关的胃肠道不良事件，并已经在EMERGENT-1试验（NCT03697252）中取得了积极结果。
在此基础上，研究人员设计并进行了3期EMERGENT-2试验，并于近日发布了研究结果。
结果显示，与安慰剂相比，KarXT对阳性和阴性症状均有显著治疗效果。第5周时，与安慰剂相比，接受KarXT治疗的126名患者阳性和阴性症状量表（PANSS）总分显著降低了9.6分，并达到了所有预设的次要终点。同时，KarXT表现出良好的耐受性，总体停药率和治疗相关不良事件与安慰剂相似。
研究发表在《柳叶刀》上。
EMERGENT-2（NCT04659161）在美国22个住院研究中心进行，为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，参与者为18-65岁、进行住院治疗的精神分裂症患者，PANSS总分为80-120分（范围30-210分，分数越高表示症状越严重）。主要终点为基线至第5周的PANSS总分变化，次要终点包括PANSS阳性亚量表得分（7-49）、PANSS阴性亚量表得分（7-49）、CGI-S评分（1-7）、以及第5周的PANSS总分改善≥30%。
共纳入252名参与者，随机接受KarXT或安慰剂治疗（n=126），KarXT组和安慰剂组的PANSS总分分别为98.3分和97.9分。试验达到主要终点，KarXT组PANSS总分平均变化为-21.2分，安慰剂组为-11.6分，p＜0.0001，Cohen’s d=0.61，表明KarXT可以有效缓解患者的精神分裂症症状。
同时，KarXT在次要终点也表现出显著治疗效果，与安慰剂组相比，KarXT组PANSS阳性亚量表得分降低2.9分，PANSS阴性亚量表得分降低1.8分。KarXT组有55%（n=51）的患者PASS改善≥30%，安慰剂组为28%（n=28）。
与单独使用xanomeline相比，KarXT的不良事件发生率降低了约50%。常见不良事件为胃肠道症状，包括便秘、消化不良、呕吐等，严重不良事件发生率较低（n=4），均认为与药物治疗无关。并且，KarXT与锥体外系运动症状或静坐不能、体重增加、代谢变化等目前抗精神病药物的常见不良事件无关。
总体来说，这项3期临床试验表明KarXT治疗成年精神分裂症患者的安全性和有效性，患者阳性症状和阴性症状均获得显著改善，与安慰剂相比，PANSS总分变化效应大小为0.61。结合EMERGENT-1 试验观察到的0.75效应值，更加充分地表明KarXT可能是一种精神分裂症的有效治疗方式。
除EMERGENT-2之外，EMERGENT-3、4、5试验也正在进行中，旨在评价KarXT长期安全性和耐受性。FDA已经受理了KarXT的上市申请，将在2024年给出答案。期待KarXT为我们带来更多好消息。
参考文献：
Kaul I, Sawchak S, Correll C U, et al. Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline–trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial[J]. The Lancet, 2023.
https://www.hcplive.com/view/lancet-publishes-emergent-2-trial-data-supporting-xanomeline-trospium-schizophrenia
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