Hepatology：特殊基因TRAF3或能通过NIK介导的肝细胞的转分化来促进肝内胆管癌的进展

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --肝内胆管癌（ICC，Intrahepatic cholangiocarcinoma）是一种非常致命的疾病，科学家们对其理解较少，而且目前关于这种癌症的治疗手段也非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Traf3 inactivation promotes the development of intrahepatic cholangiocarcinoma via NIK-mediated hepatocyte transdifferentiation”的研究报告中，来自大阪大学医学院等机构的科学家们通过研究调查了一种驱动ICC发生的分子机制，同时识别出了特定基因或许能作为新型ICC疗法的治疗性靶点。

特殊基因TRAF3或能通过NIK介导的肝细胞的转分化来促进肝内胆管癌的进展。

图片来源：Osaka University

ICC是一种源于肝脏中胆管的癌症类型，患者的预后较差且拥有较高的死亡率。ICC通常直到晚期才会被临床医生诊断出来，因为目前并没有针对这种癌症的筛查程序，也没有任何与其相关的明显风险因素。目前人群中ICC的发病率是30年前的近10倍，因此科学家们迫切需要解释这种癌症的特定异常特性，并将其作为开发治疗性药物的新型靶点；在癌症生物学中，这些靶点通常是能使得肿瘤失控生长的基因或蛋白质，本文研究中，研究人员旨在识别出与ICC肿瘤发生和进展相关的候选癌症基因（CCGs）。

研究者Yuto Shiode博士表示，在此前研究中，我们在多种癌症类型中使用了名为插入诱变（insertional mutagenesis）的技术来随机在实验室小鼠的基因组中的不同位点引入诱变转座子，这或许就能帮助我们确定是否干扰特定基因或DNA的其它部分就会导致癌症的发生。利用这种技术，研究人员重点对剔除了PTEN基因的小鼠中所产生的ICC进行了研究，PTEN是一种ICC已知的肿瘤抑制子，通过对被干扰的近40万个特殊的基因组位点进行测序后，研究者发现，名为TRAF3的基因或许对于ICC的发生至关重要，随后研究人员在实验室中开发出了一种特殊的小鼠，其机体肝脏细胞中的TRAF3和PTEN都被敲除了。

研究者解释道，这种双突变的小鼠会表现出胆管细胞（cholangiocytes）类型的过度生长，从而就会进展为ICC，胆管细胞是胆管中的细胞。让研究人员出乎意料的是，从胆管细胞中直接剔除这两个基因或许并不会导致肿瘤形成，但剔除肝脏细胞中的相关基因或许就会导致肿瘤形成。进一步研究结果表明，癌症或许源于肝脏细胞，其中TRAF3和PTEN基因的缺失都会增加名为NF-kB诱导激酶（NIK）的蛋白的表达，从而导致细胞转分化为胆管细胞。重要的是，实验性地抑制NIK的活性或许会减少胆管细胞的过度生长。

图片来源：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32317

研究者Shiode说道，我们通过多种不同的方法抑制了NIK的活性，所有这些方法都能抑制细胞培养物中人类ICC细胞的生长以及小鼠模型中ICC肿瘤的进展。这些耐人寻味的研究发现或许有助于确定肝细胞中TRAF3的失活会导致NIK的上调，从而导致肝细胞分化为增殖型的胆管细胞以及ICC的发生。这些研究数据或许提供了强有力的证据表明，阻断NIK的活性或许具有一定的临床重要性，而且其或许也能作为一种治疗性的干预手段来帮助长期遭受ICC折磨的患者。

综上，本文研究结果表明，TRAF3的失活或许会通过NIK介导的肝细胞转分化来促进ICC的发生，而致癌性的TRAF3/NIK轴或许有望作为治疗ICC的潜在新型治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuto Shiode,Takahiro Kodama,Satoshi Shigeno, et al. Traf3 inactivation promotes the development of intrahepatic cholangiocarcinoma via NIK‐mediated hepatocyte transdifferentiation, Hepatology (2022). DOI:10.1002/hep.32317