Nature子刊综述：Ras驱动的癌症的代谢图景--从生物学到治疗

来自弗雷德里克国家癌症研究实验室的Frank McCormick在Nature Cancer期刊上发表题为The metabolic landscape of RAS-driven cancers from biology to therapy的综述文章。在过去的十年中，我们对RAS蛋白家族（特别是突变的KRAS）如何促进癌症细胞代谢失调的理解有了长足的进展。在这篇综述中，作者讨论了在癌症中致癌RAS介导的代谢重编程，并阐明了潜在的机制，希望可以转化为新的治疗机会。

https：//doi.org/10.1038/s43018-021-00184-x

原癌基因的RAS家族，包括KRAS、NRAS和HRAS，编码一组小型GTPases，这些GTPases在生长因子和其他细胞外刺激下被激活，并诱导下游信号通路，如丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase， MAPK)通路。当突变时，致癌RAS优先保持在活性的GTP结合状态，并通过GTP酶功能水解GTP。突变RAS介导的信号通路通过解除对关键细胞过程的调控，例如通过增加增殖和抑制凋亡，以及通过重组细胞代谢和促进肿瘤微环境的改变，来驱动肿瘤的启动、维持和进展。RAS基因的突变和由此产生的异常信号通路变化事件与三分之一的人类癌症有关（见下图）。

Frequency and distribution of mutations in RAS genes in human cancers

作为一种关键的癌症驱动因素，RAS一直是研究治疗方法的焦点。然而到目前为止，还没有一种有效的RAS抑制剂被批准用于临床使用。最近关于抗KRAS-G12C突变体抑制剂的临床前和早期临床结果在科学界激起了兴奋。

细胞代谢重编程是癌症的一个标志。综述的重要部分是从1）癌基因RAS与糖代谢；2）癌基因RAS与谷氨酰胺分解和氧化还原稳态；3）RAS突变型癌症的脂质代谢和脂肪酸生物合成；4）RAS突变型癌症的循环途径和养分清除；5）致癌RAS，代谢和耐药性等五个方面描述了RAS和肿瘤代谢的关系（见下图）。

Oncogenic RAS-dependent control of cellular metabolism

接下来作者针对现有机制，探讨了通过靶向致癌RAS相关的代谢途径来治疗癌症的可能性，一些针对RAS突变型癌症代谢失调的临床试验正在进行中，包括对抗谷氨酰胺溶解和自噬的策略（见下表）。

最后作者进行了总结和展望。尽管在阐明致癌RAS在代谢途径中的作用方面已经取得了重大进展，但关于RAS生物学与代谢失调之间的联系仍有许多悬而未决的问题。例如，KRAS亚型、致癌RAS等位基因、肿瘤起源组织和代谢改变之间的复杂相互作用尚不清楚。RAS介导的代谢途径改变是否适用于所有RAS驱动的癌症这一关键问题仍然没有答案。此外，RAS和其他致癌驱动因素以及它们各自控制的信号和代谢过程之间的关系也需要关注。最后，不同肿瘤类型的代谢表型并不一致，同一类型的不同肿瘤之间也存在差异。对这些复杂性的深入了解，加上围绕靶向致癌RAS的新兴奋，将为开发耐受性好、有效的RAS驱动癌症治疗方法铺平道路。（生物谷bioon）

原始文献：Mukhopadhyay， S.， Vander Heiden， M.G. & McCormick， F. The metabolic landscape of RAS-driven cancers from biology to therapy. Nat Cancer 2， 271–283 (2021). https：//doi.org/10.1038/s43018-021-00184-x