SCI IMMUNOL:中和I型干扰素的自身抗体存在于约4%的70岁以上未感染个体中，占COVID-19死亡人数的约20%

急性感染过程中的个体间临床差异很大，大约90%的受试者的无症状或轻度感染扩展到肺炎和呼吸衰竭，分别在不到10%和2%的病例中需要住院治疗。年龄是肺炎住院或死亡的主要流行病学风险因素，风险每5岁增加一倍，并且男性死于COVID-19的危重疾病和死亡频率高于女性。

研究者之前曾报道，TLR3和IRF7依赖性I型IFN诱导和扩增的先天错误可能是一小部分患者中危及生命的COVID-19肺炎的基础，并且I型IFN依赖性免疫的先天性错误的自身免疫表型可导致严重的COVID-19肺炎。研究者在至少10%的危及生命的COVID-19肺炎患者的国际队列的血液中发现了中和10 ng/mL IFN-α2和/或-ω的自身抗体(auto-Abs)，但不存在与无症状或无症状感染的受试个体，并且在稀释1/10的血清或血浆中仍能检测到这些自身抗体。因此，患者未稀释血液中的自身抗体可能中和多达100 ng/mL的IFN-α2和/或-ω。

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对于所有接受测试的患者，即使血浆稀释> 1/1000，自身抗体在体外中和了约400 pg/mL IFN-α，仍具有对SARS-CoV-2或黄热病病毒(YFV)-17D的保护作用。由于急性无症状或无症状SARS-CoV-2感染期间的血液IFN-α浓度通常为1至100 pg/mL，并且呼吸道中的IFN-α水平可能更低但具有保护作用，研究者假设在超过10%的病例中，低于10 ng/mL的自身抗体中和I型干扰素浓度可能是危及生命的COVID-19肺炎的基础，并猜测在一般未感染人群中，针对I型干扰素的自身抗体的流行可能会随着年龄的增长而增加，并且这些抗体在男性中可能比在女性中更常见。

在危及生命的COVID19患者中中和针对IFN-α2和/或IFN-ω的自身抗体 图片来源：https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl4340

该研究从COVID-19队列中筛选了新招募的危重或重症患者和对照患者，在6.9%的危重患者、3.4%的重症COVID-19患者和仅0.6%的无症状或无症状对照患者中发现了高水平的抗IFN-α2和/或抗IFN-ω自身抗体。随后测量了萤火虫荧光素酶的诱导，对Renilla荧光素酶的活性标准化，通过将结果与研究者之前的pSTAT1流式细胞术数据进行比较，证实了该测定的稳健性，使用这两种技术测试的所有50名患者都获得了一致的结果发现。根据Gyros测定，大多数针对IFN-α2的自身抗体水平高(>100)的血浆样品具有中和作用，其中9.8%（3136名中的307名）接受测试的危重患者和3.53%（623名中的22名）具有中和IFN-α2和/或IFN-ω的自身抗体，而对照组只有0.37%（1076名中的4名）。

研究者使用来自阳性对照的稀释血浆样本，在中和活性方面获得了至少两个数量级的灵敏度，提供了这些自身抗体可以中和更低、更符合生理学数量的I型干扰素的概念证明。因此，重新测试了扩展队列中的所有可用样本发现，13.6%的危重患者(N=489 of 3595)、6.5%(N=34 of 522)的重症患者和1%的对照组(N=17 of 1639)具有循环自身抗体，可中和1/10血浆中的100 pg/mL IFN-α2和/或IFN-ω；进一步稀释来自一名患者的血浆样本发现，中和100 pg/mL的I型干扰素导致中和活性丧失。

存在中和100 pg/mL IFN-α2的自身抗体患者的血浆中，尽管存在IFN-α2，但SARS-CoV-2复制增强 图片来源：https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl4340

该研究发现，来自5名危重COVID-19患者中的4名和2名具有中和100 pg/mL IFN-α2的自身抗体的老年人中，1/100稀释血浆能够中和约400 pg /mL IFN-α2对SARS-CoV-2的保护作用，而来自所有这些个体的样本完全或部分中和了约100 pg/mL IFN-α2。在6名自身抗体中和100 pg/mL但不是10 ng/mL IFN-α2和/或IFN-ω的患者中，研究者测试了抗体对17种I型IFN（13种IFN-α形式，IFN -ω、IFN-β、IFN-ε和IFN-κ）发现，与具有中和 10 ng/mL I型干扰素的自身抗体的患者一样，那些只能中和100 pg/mL的患者具有可检测到的针对大多数13种IFN-α和/或IFN-ω的自身抗体，尽管水平较低；在所测试的条件下，2名自身抗体仅中和IFN-ω而不是IFN-α2的患者无法中和13种IFN-α亚型中的任何一种。研究者筛查了1773名患有严重COVID-19肺炎的患者，发现1.3%(N=23)具有针对IFN-β的中和性自身抗体；在接受测试的187名重症患者中没有一个存在此类抗体，而在接受测试的1044名对照者中只有两名(0.18%)。

以10 ng/mL中和针对IFN-α2和/或 IFN-ω的自身抗体在老年人和一般人群中更为普遍 图片来源：https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl4340

在老年人和一般人群中以100 pg/mL中和针对IFN-α2和/或 IFN-ω的自身抗体更为普遍 图片来源：https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl4340

该研究表明能够中和10 ng/mL IFN-α2和/或IFN-ω的自身抗体的患病率在70岁以下的个体中为0.17%，在70-75岁之间的个体中为0.9%、75-80岁之间为1.6% 、80-85岁超过4%；随着年龄的增长，观察到中和100 pg/mL IFN-α2和/或IFN-ω的自身抗体的流行率显著增加，65 -70岁之间的个体中有0.87%、70 -75 岁之间的个体中有1.73%、75-80岁之间的个体中有 7.1%对自身抗体呈阳性，而85岁后自身抗体的患病率总体下降，尤其是男性。相比之下，自身抗体中和IFN-β的流行率并没有随着年龄的增长而显著变化。

虽然该研究中自身抗体中和I型IFN的浓度低于研究者先前报道的，但仍高于生理浓度，常见于老年人群。在未感染的普通人群中，其患病率随着年龄的增长而增加，70岁后达到4% 以上，它们是80岁以上患者中约20%的重症COVID-19肺炎病例的基础，约占COVID-19死亡总数的20%，并且它们可能是对黄热病减毒活病毒的严重不良反应的基础，人们很容易推测它们也可能是其他严重病毒性疾病的基础，尤其是在老年人中。（生物谷 bioon）

参考文献

Paul Bastard et al. Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~20% of COVID-19 deaths. Journal for SCIENCE IMMUNOLOGY (2021 Aug 19) doi：https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl4340