Nat Commun：抑制过度活跃的mTOR信号有望治疗肾癌

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员描述了一种由mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）信号通路过表达和TSC（tuberous sclerosis complex）肿瘤抑制基因缺失驱动的肾癌中肿瘤形成的新机制。他们的发现指出了一些最具侵袭性的肾细胞癌的潜在治疗靶标。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“An mTORC1-mediated negative feedback loop constrains amino acid-induced FLCN-Rag activation in renal cells with TSC2 loss”。

通过mTOR的信号传导过度可能会导致调节细胞生长和扩散的一个致癌转录因子（oncogenic transcription factor）家族的异常激活，特别是小眼症转录因子家族（microphthalmia transcription factor family, MITF）。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学病理学和肿瘤学教授Tamara Lotan博士说，十多年来一直研究胚胎发育和癌症中的mTOR信号传导。Lotan说，尽管mTOR在调节细胞分裂和生长方面的作用一直是许多癌症研究的重点，但它在促进癌症方面的机制还没有被完全理解。

Lotan说，“多年来，流行的观点一直是mTOR信号传导直接抑制与小眼症有关的转录因子TFEB和TFE3的活性，使它们不在细胞核内，无法激活转录。然而，我们发现TFEB和TFE3实际上自相矛盾地在异常的、持续的mTOR信号传导的下游被激活。”

mTOR蛋白在癌细胞磷酸化或与细胞周期（包括包括细胞死亡、DNA修复等）相关的蛋白的激活中起着重要的作用；而Lotan说连续激活的mTOR信号传导在肾脏肿瘤和其他类型的肿瘤中很常见，这些肿瘤容易失去肿瘤抑制基因TSC1或TSC2。

Tsc2缺失的小鼠肾肿瘤增加了TFEB/TFE3核定位。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34617-7。

论文共同通讯作者兼论文第一作者、Lotan实验室研究助理Kaushal Asrani博士说，“更好地了解这些机制是使这项研究特别有趣的原因。我们已经知道有一部分肾脏肿瘤和软组织肿瘤可以由过度活跃的mTOR信号传导或其他直接激活TFEB和TFE3的基因改变引起，但是这些分子事件如何全部联系在一起是一个谜。这项新的研究表明，所有这些病例中的统一机制是激活TFEB和TFE3。”

这两种转录因子通常在对细胞营养物（如氨基酸）作出反应时失去活性。在实验室实验中，Asrani发现在失去TSC的肾脏肿瘤细胞中，TFEB和TFE3的这种氨基酸依赖性调节实际上被抑制，导致它们过度活跃。TFEB和TFE3的联合缺失足以减少具有持续mTOR信号传导的肿瘤的生长。

Lotan说，这些新发现在为肾细胞癌研究提供信息的同时，也提高了对其他癌症的认识，包括胰腺癌和黑色素瘤。

她希望这些发现可能指向新的靶向疗法，用于治疗mTOR过度活跃的肾癌，这将是正在进行的研究的一个重点。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Kaushal Asrani et al. An mTORC1-mediated negative feedback loop constrains amino acid-induced FLCN-Rag activation in renal cells with TSC2 loss. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-34617-7.

2. Taming overactive molecular signaling in renal cell cancer
https://medicalxpress.com/news/2023-01-overactive-molecular-renal-cell-cancer.html