FDA调查CAR-T细胞治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险，涉及所有上市的6款产品

在过去的十多年里，CAR-T细胞疗法已经改变了肿瘤学领域，治疗了以前无法治愈的血液类癌症。2010年，Carl June 教授率先将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验，并成功“治愈”了多名白血病患者。2017年，FDA首次批准了CAR-T疗法上市，如今，已有6款CAR-T疗法获得FDA批准用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症。而我们国内也已有几款CAR-T细胞疗法获批上市。

CAR-T疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的癌症患者重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。

CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说，就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物工程改造，使其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的效果。科学家们也一直在努力将CAR-T疗法应用于血液类癌症以外的其他癌症类型。来自临床和临床前的研究显示，CAR-T细胞疗法除了用于治疗血液类癌症，在实体瘤、自身免疫疾病、慢性感染、心脏病、衰老相关疾病等领域同样充满潜力。

日前，美国FDA宣布调查靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险。

美国食品和药物监督管理局（FDA）已经收到了在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告，这些报告来自临床试验和/或上市的CAR-T细胞疗法的不良事件数据。

FDA已经确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有目前批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。T细胞恶性肿瘤已经发生在使用这类产品治疗的患者中。目前FDA批准上市的CAR-T疗法包括：

吉利德科学旗下Kite Pharma开发的Yescarta和Tecartus，诺华开发的Kymriah，百时美施贵宝开发的Breyanzi，这四款是靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。传奇生物和强生公司开发的Carvykti，百时美施贵宝开发的Abecma，这两款靶向BCMA的自体CAR-T细胞免疫疗法

尽管这些CAR-T细胞治疗产品的总体益处超过其潜在风险，但FDA正在调查已确定的T细胞恶性肿瘤的严重后果风险，包括住院和死亡，并正在评估监管行动的必要性。

与所有使用整合型载体（慢病毒或逆转录病毒载体会整合到宿主细胞基因组中）的基因治疗产品一样，在美国批准的靶向BCMA和CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法的处方信中，发生继发性恶性肿瘤的潜在风险被标记为一类警告。这些产品的批准包括要求在患者接受治疗后进行15年的长期随访观察性安全性研究，以评估长期安全性和治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险。

FDA表示，接受这些CAR-T细胞治疗的患者和临床试验参与者应终生监测新的恶性肿瘤。如果在使用这些产品治疗后发生新的恶性肿瘤，请联系开发公司报告该不良事件，并获得收集患者样本以检测嵌合抗原受体（CAR）转基因的说明。

对于FDA的这一调查，吉利德科学在声明中表示，公司对Tecartus和Yescarta的整体安全性充满信心。这两款疗法到目前为止已经治疗了17700名癌症患者，迄今为止没有证据表明它们与新发恶性肿瘤的发展有因果关系。该声明还指出，吉利德有严格的程序来持续监测并向监管机构报告不良事件，公司将完全配合FDA的要求，对与此次调查相关的数据进行分析。

诺华也对其CD19-CAR-T产品的Kymriah收益风险状况表示了信心，该公司在声明中表示，在接受Kymriah治疗的1万多名患者中，尚未发现治疗与继发性恶性肿瘤之间存在因果关系。

百时美施贵宝表示，在使用Abecma或Breyanzi治疗的4700例患者中，没有一例出现CAR阳T细胞恶性肿瘤，公司正在回应FDA的要求，并对其细胞疗法的安全性和临床价值保持信心。

传奇生物在声明中指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。强生公司表示，已与FDA共享Carvykti治疗后的监测数据，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益-风险比。

2017年10月获得FDA批准上市的Yescarta，是世界第一款上市的CAR-T细胞疗法，也是目前是世界上最畅销的CAR-T疗法，其在2023年前9个月创造了11.3亿美元的收入。

总体来看，FDA认为这些CAR-T细胞疗法的益处仍然大于其可能导致的风险，虽正在调查治疗相关的T细胞恶性肿瘤风险，但FDA目前不打算撤回这六款获批的CAR-T细胞疗法。

CAR-T细胞疗法可能带来的癌症风险，被认为源于其使用基因递送载体——慢病毒载体。这类病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，从而随细胞分裂而持续存在，这带来了治疗效果的稳定性，但如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近时，就有导致癌症的可能性。

值得一提的是，2023年11月8日，斯坦福大学的研究人员在 Nature 上发表了题为：Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells 的研究论文。

该研究使用全面的基因组学分析，将特定的人类细胞状态与潜伏病毒再激活事件联系起来。通过对现有测序数据集的重新分析，研究团队发现，一种地方性β疱疹病毒——人类疱疹病毒6型（HHV-6），在标准的CD4+T细胞培养中被重新激活。使用单细胞基因组学，研究团队描述了一种罕见的CAR-T细胞状态，在体外细胞培养和患者体内都具有HHV-6的高表达。

基于这些发现，研究团队建议，在当前和未来的细胞治疗产品中，应当广泛考虑细胞疗法中潜伏病毒再激活的可能性。

参考资料：

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-t-cell-malignancy-following-bcma-directed-or-cd19-directed-autologous

https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-investigates-serious-risk-secondary-cancer-following-car-t-therapy-treatment

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06704-2