Nature：科学家成功解决BRCA2检测的不确定性 有望改善癌症患者的风险评估和治疗护理

通过临床遗传测试所识别出的种系BRCA2功能缺失突变会促使机体易患多种癌症，然而，不确定意义的突变就会限制测试结果的临床应用，因此，研究人员就有必要对所有BRCA2突变体进行功能表征和临床分类，从而促进携带这些突变体个体的临床管理。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants”的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过研究显著提高了对BRCA2基因遗传改变的理解，BRCA2基因在人类遗传性癌症风险中扮演着关键角色。文章中，研究人员完成了对BRCA2关键DNA结合结构域中所有可能性突变的全面功能评估，从而就能对该基因部分91%的不确定意义的突变（VUS，variants of uncertain significance）进行临床分类，这一发现极大改善了遗传测试的准确性，并能促进卫生保健专业技术人员对携带这些突变的人群进行更精准的风险评估和开展个体化的治疗计划。

BRCA2 DBD中所有SNVs的SGE MAVE示意图概述

文章中，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术分析了近7000个BRCA2突变体所产生的功能性影响，最终识别出了能增加癌症风险和不会增加癌症风险的突变，这一新的信息或能消除VUS的许多不确定性，从而就能让科学家们在癌症筛查、预防策略和疗法策略上做出更为明智的决定。

研究者Fergus Couch博士说道，这项研究在理解很多BRCA2突变在癌症易感性方面取得了重大进展；截止到目前为止，携带VUS的患者经常会担心其是否会患癌，但如今，通过对这些突变体进行分类，研究人员就能更清楚地理解癌症风险，并相应地调整癌症预防策略以及乳腺癌疗法。

这一研究发现对于遗传测试实验室和卫生保健专业技术人员具有直接的意义，有助于其为VUS患者提供更精确和个体化的护理，随着ClinVar BRCA1/2专家小鼠和测试实验室在测试报告和更新中使用新的信息，很多VUS患者都会被通知对其VUS重新进行分类；此外，这一新的研究发现也能帮助识别出能因诸如PARP抑制剂等靶向性疗法获益的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者。

如今研究人员拥有了BRCA2这部分所有可能VUS的目录，或能用来指导临床护理。最后研究者表示，这项研究或能为未来在不同人群和癌症类型中对所有BRCA2突变进行描述和分类研究奠定了一定的基础，从而有望改善对每个人的癌症风险评估。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huang, H., Hu, C., Na, J. et al. Functional evaluation and clinical classification of BRCA2 variants. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-024-08388-8