新揭示！胃癌细胞和巨噬细胞新的正反馈环路

胃癌(GC)是一种常见但无法治愈的消化系统恶性肿瘤。它是导致全球癌症相关死亡的第三大原因。中国胃癌发病率高，疾病负担重，估计每年有32万人死亡，占全球胃癌死亡总数的45%。

尽管以手术切除为基础的综合治疗不断迭代，但GC预后仍然很差，5年生存率不超过30%。这一方面归因于肿瘤的恶性表型；另一方面，肿瘤微环境起着必不可少的“帮凶”作用。缺氧和炎症是肿瘤微环境(TME)的重要组成部分。

肿瘤微环境(TME)在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。虽然对TME的了解增加有助于胃癌的进展和预后，但巨噬细胞和GC细胞之间的直接相互作用尚不完全清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02366-6

近日，熊本大学研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“A positive feedback loop between gastric cancer cells and tumor-associated macrophage induces malignancy progression”的文章，该研究确定了一个控制GC中癌细胞和巨噬细胞的正反馈环路，这有助于肿瘤的进展和患者的预后。

首先研究者对GEO数据库中低氧和常氧巨噬细胞芯片进行分析。外周血单核细胞取自健康志愿者。采用定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)、Western-Blot、ELISA和免疫荧光法检测C-X-C基序趋化因子配体8(CXCL8)在胃癌组织和细胞系中的表达。

通过细胞计数试剂盒8(CCK8)、集落形成、细胞迁移和转移的实时成像评价细胞的增殖、迁移和侵袭能力。流式细胞仪用于确定细胞因子的来源。通过荧光素酶报告实验和染色质免疫沉淀鉴定转录因子与靶基因之间的相互作用。特别是，应用了一系列截短和突变的报告基因来确定准确的结合位点。在补充实验和体内动物实验中验证了相应的功能。

该实验结果表明，低氧触发巨噬细胞分泌CXCL8，从而诱导GC侵袭和增殖。巨噬细胞通过CXCL8激活的C-X-C基序趋化因子受体1/2(CXCR1/2)激活GC细胞膜上的Janus激酶1/信号转导和转录激活因子1(JAK/STAT1)信号通路。

转录因子STAT1直接导致IL-10的过度表达和分泌。相应地，IL-10诱导巨噬细胞M2型极化，并持续增加CXCL8的表达和分泌。提示巨噬细胞与GC之间存在正反馈回路。在临床GC样本中，CXCL8的增加可以预测患者的悲观结果。

GC细胞与TAMs之间正反馈回路的机制图

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02366-6

总之，该研究工作确定了一个低氧激活的、与炎症相关的分子网络；它涉及CXCL8、CXCR1/2、JAK/STAT1、IL-10和NF-κB信号通路，这些信号通路调节GC细胞和TAM之间的正反馈循环、肿瘤进展、巨噬细胞极化以及患者预后。这些结果表明该反馈环作为GC的治疗靶点的潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Haiyan Piao et al. A positive feedback loop between gastric cancer cells and tumor-associated macrophage induces malignancy progression. J Exp Clin Cancer Res. 2022 May 14;41(1):174. doi: 10.1186/s13046-022-02366-6.